用户登录

用户名
密  码
  
   如果你还没有账号请注册

本站在线医患交流只能作为辅助咨询,不替代门诊。有病或急需解决问题最好去医院直接咨询医生

出诊时间

  • 郭 军:星期三下午 星期五上午
  • 迟志宏:星期一下午 星期四上午

泌尿肿瘤专题

膀胱癌NCCN指南
2015-08-03 本站编辑上一篇 | 下一篇

    目录

    膀胱癌

    • 临床表现及初始评估

    • 非侵袭性病灶,或Tis,检查,初始评估/手术治疗(BL-1)

    ▶二次手术治疗,膀胱内辅助治疗,随访(BL-2)

    ▶cTa,cT1,复发或持续性病灶术后治疗(BL-3)

    • 肌层受累或转移性病灶:检查,初始初始评估/手术治疗(BL-1)

    ▶cT2初始和辅助治疗(BL-4)

    ▶cT3,cT4a初始和辅助治疗(BL-5)

    ▶cT4b和转移性病灶,额外检查,初始和辅助治疗(BL-6)

    ▶复发或持续性病灶随访(BL-7)

    • 手术处理原则(BL-A)

    • 病理处理原则(BL-B)

    • 复发风险(BL-C)

    • 膀胱非尿路上皮癌(BL-D)

    • 膀胱切除或部分切除后随访(BL-E)

    • 膀胱内治疗处理原则(BL-F)

    • 化疗处理原则(BL-G)

    上尿路肿瘤

    • 肾盂(UTT-1)

    • 输尿管尿路上皮癌(UTT-2)

    前列腺尿路上皮癌(UCP-1)

    尿道原发肿瘤(PCU-1)

    The NCCN Guidelines® are a statement of evidence and consensus of the authors regarding their views of currently accepted approaches to treatment.Any clinician seeking to apply or consult the NCCN Guidelines is expected to use independent medical judgment in the context of individual clinical circumstances to determine any patient’s care or treatment. The National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) makes no representations or warranties of any kind regarding their content, use or application and disclaims any responsibility for their application or use in any way. The NCCN Guidelines are copyrighted by National Comprehensive Cancer Network®. All rights reserved. The NCCN Guidelines and the illustrations herein may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN. ©2015.








    外科治疗原则

    乳头样肿瘤的经尿道切除(可能为非肌层浸润肿瘤)

    • 充分的切除,标本中需包含肌层组织

    • 如存在下述情况,需早期行重复TUR-BT(reTUR-Bt,6周以内)

    ▶初次电切肿瘤切除不完全

    ▶高级别肿瘤的原始标本中未包含肌层

    ▶多发或较大肿瘤

    ▶T1期肿瘤

    • 蓝光膀胱镜检查可能有助于辨别常规膀胱镜无法识别的病变

    原位癌或疑似原位癌的经尿道切除

    • 多点选择性和/或随机活检

    • 乳头状肿瘤附近区域的活检

    • 可以考虑前列腺尿道部位的活检

    • 蓝光膀胱镜检查可能有助于辨别常规膀胱镜无法识别的病变

    无蒂或呈侵袭性表现肿瘤的经尿道切除(可能为肌层浸润性肿瘤)

    • 麻醉下体格检查(双合诊)

    • 如存在下述情况,则需要行reTUR-Bt

    ▶高级别肿瘤的术后标本中未包含肌层组织

    ▶T1期肿瘤

    ▶初次电切结果无法实现准确分期及风险分级,可能导致治疗选择误判

    ▶肿瘤切除不完全或考虑采用保留膀胱的综合治疗策略

    膀胱部分切除

    • 位置能够通过部分切除处理并保证足够切缘的孤立性病变的一种保留性治疗方式

    • 随机活检未发现原位癌

    • 同期行盆腔淋巴结清扫,且范围至少包含髂总、髂内、髂外、闭孔淋巴结

    根治性膀胱切除

    • 同期行盆腔淋巴结清扫,且范围至少包含髂总、髂内、髂外、闭孔淋巴结

    注释:若非特别提及,所有推荐均为2A类证据

    临床试验:NCCN认为,在所有肿瘤中,临床试验能为患者提供最好的治疗,所以推荐参加临床试验

    病理处理原则

    • 根据WHO 2004和ISUP/WHO 1998系统分级系统,原来WHO1973年分级判定为2级的部分病例当前

    • 被判定为高级别

    • 活检或TURBT标本的病理报告应明确:

    ▶标本中是否包含固有肌层(逼尿肌);如果包含,肌层组织是否受到肿瘤侵犯

    ▶淋巴血管腔是否收到侵犯

    ▶附近粘膜是否存在原位癌成分

    注释:若非特别提及,所有推荐均为2A类证据

    临床试验:NCCN认为,在所有肿瘤中,临床试验能为患者提供最好的治疗,所以推荐参加临床试验

    复发风险


    注释:若非特别提及,所有推荐均为2A类证据

    临床试验:NCCN认为,在所有肿瘤中,临床试验能为患者提供最好的治疗,所以推荐参加临床试验

    膀胱非尿路上皮癌

    混合组织学类型:

    • 尿路上皮癌合并鳞癌、腺癌、微乳头、巢状、类浆细胞以及肉瘤样分化等特殊类型应该注意鉴别并在报告中注明,因为这些病理类型往往具有更高的侵袭性

    • 虽然治疗方式通常与单纯尿路上皮癌相同,但其预后更差,在制定治疗方案时应加以考虑

    单纯鳞状细胞癌

    • 非尿路上皮癌无必要给予新辅助/辅助化疗

    • 推荐手术或放疗作为局部控制手段,并给予最佳支持治疗

    • 进展期肿瘤推荐参加临床试验。部分病人可选择紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂联合化疗

    单纯性腺癌(包括脐尿管癌)

    • 非尿路上皮癌无必要给予新辅助/辅助化疗

    • 推荐手术或放疗作为局部控制手段,并给予最佳支持治疗

    • 局限性脐尿管癌,可行脐部、脐尿管、膀胱或部分膀胱的整块切除

    • 进展期肿瘤,推荐参加临床试验;部分病例可选择以5-FU为基础的联合化疗方案或紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂联合化疗

    含有小细胞成分的肿瘤(或具有神经内分泌特征)

    • 采用小细胞癌的化疗方案进行新辅助化疗,以及局部治疗(膀胱切除或放疗)

    • 基本化疗方案与小细胞肺癌化疗方案相同(参照NCCN小细胞肺癌指南)

    原发性膀胱肉瘤

    • 治疗请参照NCCN软组织肉瘤指南

    1 Galsky M, Iasonos A, Mironov S, et al. Prospective trial of ifosfamide, paclitaxel, and cisplatin in patients with advanced non-transitional cell carcinoma of the urothelial tract. Urology 2007;69:255-259.

    2 Siefker-Radtke A, Gee J, Shen Y, et al. Multimodality management of urachal carcinoma: the M. D. Anderson Cancer Center experience. J Urol 2003;169:1295-1298.

    注释:若非特别提及,所有推荐均为2A类证据

    临床试验:NCCN认为,在所有肿瘤中,临床试验能为患者提供最好的治疗,所以推荐参加临床试验

    膀胱切除或保留膀胱治疗后的随访

    根治性膀胱切除术后

    • 2年内每3-6月检查尿细胞学、肝功能、血肌酐及电解质;2年后根据临床指征检测

    • 根据复发风险,2年内每3-6个月进行胸部、上尿路、腹部及盆腔影像学检查;之后根据临床指征进行检查

    • 可以考虑每6-12月进行尿道冲洗液细胞学检查,特别是对于膀胱或前列腺尿道存在原位癌患者

    • 如果采用了可控性尿流改道,应每年进行维生素B12缺乏症的监测

    膀胱部分切除或保留膀胱治疗后

    • 除以下一点,其余与上述随访策略相同:

    ▶2年内每3-6月进行膀胱镜检及尿细胞学±选择性定位活检,此后根据临床情况调整检查间隔

    复发或持续性病灶见BL-7

    注释:若非特别提及,所有推荐均为2A类证据

    临床试验:NCCN认为,在所有肿瘤中,临床试验能为患者提供最好的治疗,所以推荐参加临床试验

    膀胱灌注治疗原则

    指征:根据复发和发生肌层浸润的风险,例如大小、数量和分级。

    即刻膀胱内灌注化疗

    • 切除后24小时内开始

    • Ta低级别肿瘤TUR术后降低复发率

    • 过度TURBT或可疑膀胱穿孔不可行此治疗

    膀胱诱导灌注化疗

    • 切除后3-4周开始

    • 没有完全缓解最大给予2个诱导剂量

    膀胱诱导灌注化疗

    • 切除后3-4周开始

    • 如果存在外伤性穿孔、菌尿、持续性肉眼血尿、持续性严重局部症状或全身症状暂缓

    • 没有完全缓解最大给予2个诱导剂量

    • 部分数据支持维持治疗可获益

    • 如果维持治疗中出现局部症状建议减量

    注释:若非特别提及,所有推荐均为2A类证据

    临床试验:NCCN认为,在所有肿瘤中,临床试验能为患者提供最好的治疗,所以推荐参加临床试验

    化疗原则

    术前化疗(新辅助或辅助)

    • 方案

    ▶DDMVAC(剂量密集的甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂)联合生长因子支持3-4个周期

    ▶吉西他滨联合顺铂4个周期

    ▶CMV(顺铂、甲氨蝶呤和长春碱)3个周期

    • 随机试验和荟萃分析显示顺铂为基础的新辅助化疗对肌层浸润的膀胱癌有生存获益

    • Meta分析显示pT3,pT4和N+患者膀胱切除后新辅助化疗获益

    • 新辅助化疗比辅助化疗的证据级别更高

    • DDMVAC方案比标准的MVAC方案更优先,1类证据显示DDMVAC在进展期疾病比传统的MVAC方案有效率更高、耐受性更好。因此,传统剂量和疗程的MVAC方案不再被推荐。

    • 围术期吉西他滨和顺铂可代替DDMVAC方案,1类证据显示在进展期疾病与传统MVAC方案疗效相当。

    • 对于吉西他滨/顺铂方案,21天或28天为一周期均可接受。21天方案延迟时间短,剂量依从性可能更好。

    • 上尿道尿路上皮癌,特别是分期晚或分级高的肿瘤考虑新辅助化疗,因为肾输尿管切除后肾功能可能下降影响辅助化疗。

    • 围术期卡铂不能代替顺铂。

    ▶对于肾功能接近或轻微损伤的患者,可考虑分次给予顺铂(例如35/m2 d1、2或d1、8)(2B类证据)。虽然这样应用含顺铂的方案更安全,但相对疗效尚不确定。

    ▶对于不能使用顺铂的患者,围术期化疗尚无推荐。

    续BL-G2,BL-G3

    参考文献见BL-G4

    注释:若非特别提及,所有推荐均为2A类证据

    临床试验:NCCN认为,在所有肿瘤中,临床试验能为患者提供最好的治疗,所以推荐参加临床试验

    转移性疾病的一线化疗

    • 方案

    ▶吉西他滨和顺铂4(1类证据)

    ▶DDMVAC联合生长因子2,8(1类证据)

    • 其他可选方案

    ▶卡铂或紫杉醇为基础的方案,或单药化疗(2B类证据)

    • 如果同时存在内脏转移和ECOG评分≥2分提示化疗预后不佳。不存在这些预后不良因素的患者最能从化疗中获益。

    • 随机试验中,对大多数患者,吉西他滨和卡铂加用紫杉醇的风险大于有限的获益11。

    • 很多患者由于肾功能损伤或其他合并症不能接受顺铂为基础的化疗

    ▶推荐参加临床试验接受新的或耐受性更好的化疗。

    ▶这部分患者可考虑卡铂或紫杉醇为基础的方案或单药治疗(2B类证据)。

    转移性疾病的二线化疗

    • 二线治疗没有标准方案;因此,推荐参加新药临床试验。

    • 根据接受的一线治疗,二线治疗推荐单药紫杉醇或吉西他滨姑息化疗。其他姑息方案包括单药顺铂、卡铂、阿霉素、5-Fu、异环磷酰胺、培美曲塞、甲氨蝶呤和长春碱。

    续BL-G3

    参考文献见BL-G4

    注释:若非特别提及,所有推荐均为2A类证据

    临床试验:NCCN认为,在所有肿瘤中,临床试验能为患者提供最好的治疗,所以推荐参加临床试验

    保留膀胱的TURBT术后使放疗敏感的化疗方案

    • 一线化疗a

    ▶顺铂

    ▶顺铂和5-Fu12

    ▶5-Fu和丝裂霉素13

    ▶顺铂和紫杉醇(2B类证据)

    ▶低剂量吉西他滨(2B类证据)

    ▶临床试验

    膀胱全切术后转移或盆腔复发给予常规分割放疗同时应用增敏化疗方案

    • 顺铂

    • 紫衫类(多西他赛或紫杉醇)(2B类证据)

    • 5-FU(2B类证据)

    • 5-FU和丝裂霉素(2B类证据)

    • 卡培他滨(3类证据)

    • 低剂量吉西他滨(2B类证据)

    References on BL-G 4 of 4

    a放疗中卡铂不能替代顺铂

    注释:若非特别提及,所有推荐均为2A类证据

    临床试验:NCCN认为,在所有肿瘤中,临床试验能为患者提供最好的治疗,所以推荐参加临床试验

     

    PRINCIPLES OF CHEMOTHERAPY MANAGEMENT

    REFERENCES

    1 Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003;349:859-866.

    2 Sternberg CN, de Mulder PH, Schornagel JH, et al. Randomized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor versus classic MVAC in advanced urothelial tract tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol no. 30924. J Clin Oncol 2001;19:2638-2646.

    3 Dash A, Pettus JA, Herr HW, et al. A role for neoadjuvant gemcitabine plus cisplatin in muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: a retrospective experience. Cancer 2008;113:2471-2477.

    4 Von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;18:3068-3077.

    5 Griffiths G, Hall R, Sylvester R, et al. International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: long-term results of the BA06 30894 trial. J Clin Oncol 2011;29:2171-2177.

    6 Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data advanced bladder cancer (ABC) meta-analysis collaboration. Eur Urol 2005;48:202-205; discussion 205-206.

    7 Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Eur Urol 2005;48:189-199; discussion 199-201.

    8 Sternberg CN, de Mulder P, Schornagel JH, et al. Seven year update of an EORTC phase III trial of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumours. Eur J Cancer 2006;42:50-54.

    9 von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine,doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005;23:4602-4608.

    10 Soto Parra H, Cavina R, Latteri F, et al. Three-week versus four-week schedule of cisplatin and gemcitabine: results of a randomized phase II study. Ann Oncol 2002;13:1080-1086.

    11 Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM, et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987. J Clin Oncol 2012;30:1107-1113.

    12 James ND, Hussain SA, Hall E, et al; BC2001 Investigators. Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. N Engl J Med 2012;366:1477-1488.

    13 Mitin T, Hunt D, Shipley W, et al. Transurethral surgery and twice-daily radiation plus paclitaxel-cisplatin or fluorouracil-cisplatin with selective bladder preservation and adjuvant chemotherapy for patients with muscle invasive bladder cancer (RTOG 0233): a randomized multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol 2013;14:863-872.

    14 Efstathiou JA, Spiegel DY, Shipley WU, et al. Long-term outcomes of selective bladder preservation by combined-modality therapy for invasive bladder cancer: The MGH experience. Eur Urol 2012; 61:705-711.

    注释:若非特别提及,所有推荐均为2A类证据

    临床试验:NCCN认为,在所有肿瘤中,临床试验能为患者提供最好的治疗,所以推荐参加临床试验

    浸润性肿瘤的放射治疗原则

    膀胱癌

    • 在确保安全的前提下,最大限度的经尿道电切术(TUR)后行单纯放疗或同步放化疗。

    • 模拟定位和每次放疗时需排空膀胱。

    • 采用高能直线加速器多野照射技术。

    • 对浸润性肿瘤,可考虑低剂量术前放疗后行膀胱部分切除术(2B)。

    • 对没有肾盂积水和没有多发原位癌伴肌层浸润的患者,适合行同步放化疗或单纯放疗。

    • Ta、T1或原位癌患者不适合行单纯外照射(EBRT)。对复发的Ta-T1期、经过多次卡介苗(BCG)治疗但没有多发原位癌的患者不适合膀胱切除术,可以采用

    • 潜在可治愈机会的同步放化疗,它是根治性膀胱切除术(NCCN指南推荐的标准治疗)的一种替代治疗。

    • 整个膀胱加或不加盆腔淋巴结放疗40~45Gy,然后缩野至膀胱肿瘤局部加量到66Gy,尽可能避免膀胱正常组织接受高剂量照射。

    • 只照射膀胱或膀胱肿瘤局部加量时,可每天在图像引导下放疗。

    • 同步放化疗可增强肿瘤杀灭作用,不增加放疗的毒性。对肾功能轻中度损害者,可使用5-FU和丝裂霉素C代替顺铂。以上治疗建议推荐在具备专业多学科团队的单位开展。

    • 对因内科疾病不能手术的患者,同步放化疗或单纯放疗是一种潜在可治愈的治疗手段,对有远处转移的患者也可起到局部姑息治疗作用。

    • 对转移性膀胱癌或盆腔复发肿瘤患者,可给予姑息放疗,并建议联合放射增敏的化疗药。见BL-G 3/4。单次高剂量(>3Gy/次)姑息放疗时,不建议同步化疗。

    Continued on

    next page

    注释:若非特别提及,所有推荐均为2A类证据

    临床试验:NCCN认为,在所有肿瘤中,临床试验能为患者提供最好的治疗,所以推荐参加临床试验

    浸润性肿瘤的放射治疗原则

    尿道癌

    • 数据支持放疗用于治疗尿路上皮癌和尿道鳞癌(病例分析和其他部位肿瘤的治疗经验);放疗也可用于治疗尿道腺癌。

    • 根治性放疗(保护正常器官)。

    ▶cT2 cN0

    ◇外照射:大体肿瘤及周围潜在微转移区放疗66-70Gy,建议同步化疗增强肿瘤的杀灭作用。

    ◇建议盆腔区域淋巴结预防照射(女性和肿瘤位于远端尿道的男性患者的靶区包括腹股沟和下盆腔淋巴结;肿瘤位于近端尿道的男性患者靶区包括盆腔淋巴结)

    ▶cT3-T4,或淋巴结阳性

    ◇外照射:大体肿瘤及周围潜在微转移区以及盆腔区域淋巴结(女性和肿瘤位于远端尿道的男性患者的靶区包括腹股沟和下盆腔淋巴结;肿瘤位于近端尿道的男性患者的靶区包括盆腔淋巴结)放疗45-50.4Gy,原发肿瘤局部加量至66-70Gy,转移淋巴结加量至54-66Gy。在保证正常组织的前提下,考虑转移淋巴结的剂量分布。建议同步化疗提高疗效。

    ▶术后辅助放疗

    ◇放疗靶区应包括切除术后微残留病灶的高危区,包括瘤床、腹股沟淋巴结和盆腔淋巴结区。微残留高危区放疗45-50.4Gy。在保证正

    常组织的前提下,瘤床与淋巴浸润区局部加量至54-60Gy,肉眼残留区需加量至66-70Gy。建议同步化疗提高疗效。

    注释:若非特别提及,所有推荐均为2A类证据

    临床试验:NCCN认为,在所有肿瘤中,临床试验能为患者提供最好的治疗,所以推荐参加临床试验





    Used with the permission of the American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. The original and primary source for this information is the AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010) published by Springer Science+Business Media, LLC (SBM). (For complete information and data supporting the staging tables, visit www.springer.com.) Any citation or quotation of this material must be credited to the AJCC as its primary source. The inclusion of this information herein does not authorize any reuse or further distribution without the expressed, written permission of Springer SBM, on behalf of the AJCC.


    Used with the permission of the American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. The original and primary source for this information is the AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010) published by Springer Science+Business Media, LLC (SBM). (For complete information and data supporting the staging tables, visit www.springer.com.) Any citation or quotation of this material must be credited to the AJCC as its primary source. The inclusion of this information herein does not authorize any reuse or further distribution without the expressed, written permission of Springer SBM, on behalf of the AJCC.


    Used with the permission of the American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. The original and primary source for this information is the AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010) published by Springer Science+Business Media, LLC (SBM). (For complete information and data supporting the staging tables, visit www.springer.com.) Any citation or quotation of this material must be credited to the AJCC as its primary source. The inclusion of this information herein does not authorize any reuse or further distribution without the expressed, written permission of Springer SBM, on behalf of the AJCC.


    Used with the permission of the American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. The original and primary source for this information is the AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010) published by Springer Science+Business Media, LLC (SBM). (For complete information and data supporting the staging tables, visit www.springer.com.) Any citation or quotation of this material must be credited to the AJCC as its primary source. The inclusion of this information herein does not authorize any reuse or further distribution without the expressed, written permission of Springer SBM, on behalf of the AJCC.


    Used with the permission of the American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. The original and primary source for this information is the AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010) published by Springer Science+Business Media, LLC (SBM). (For complete information and data supporting the staging tables, visit www.springer.com.) Any citation or quotation of this material must be credited to the AJCC as its primary source. The inclusion of this information herein does not authorize any reuse or further distribution without the expressed, written permission of Springer SBM, on behalf of the AJCC.


    Used with the permission of the American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. The original and primary source for this information is the AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010) published by Springer Science+Business Media, LLC (SBM). (For complete information and data supporting the staging tables, visit www.springer.com.) Any citation or quotation of this material must be credited to the AJCC as its primary source. The inclusion of this information herein does not authorize any reuse or further distribution without the expressed, written permission of Springer SBM, on behalf of the AJCC.

    讨论


    目录

    概览⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-2

    文献检索标准和方法学指南更新⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-2

    组织学⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-2

    临床表现和检查⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-3

    病理和自然史⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-3

    分期和分级⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-3

    非肌层浸润疾病⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-4

    检查和初始外科治疗⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-4

    膀胱内治疗⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-5

    cTa,低级别肿瘤⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ ⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-6

    cTa,高级别肿瘤⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ MS-6

    cT1肿瘤⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ ⋯MS-6

    Tis⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ ⋯MS-7

    复发或持续cTa、cT1和Tis期疾病后续治疗⋯⋯⋯⋯ ⋯⋯MS-7

    肌层浸润性疾病⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-8

    检查和初始外科治疗⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-8

    根治性膀胱切除⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-8

    膀胱部分切除⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-9

    新辅助化疗⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-9

    辅助化疗⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-9

    辅助放疗⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-10

    保留膀胱治疗⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-11

    进展期疾病化疗⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-12

    T2、T3、T4a肿瘤⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ ⋯⋯⋯⋯MS-14

    T4b疾病或淋巴结阳性⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ ⋯⋯⋯⋯MS-14

    术后随访⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-15

    术后复发或持续性疾病⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-15

    转移性疾病⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-15

    上尿路肿瘤⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-15

    肾盂肿瘤⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-15

    输尿管肿瘤⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-16

    前列腺尿路上皮(移行细胞)癌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-17

    尿道原发癌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-17

    膀胱非尿路上皮癌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-18

    总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-18

    表1 病理原则:膀胱癌恶性分级:新旧系统a,b⋯⋯⋯⋯MS-19

    参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯MS-20

    概览

    2014 年美国约有74000 例新发膀胱癌诊断(56320 例男性和17680例女性),在常见肿瘤中膀胱癌发病率位居第6,其中男性患者是女性3 倍多。同时,约16000 例患者死于膀胱癌(11510 例男性和4490 例女性)。膀胱癌很少发生于40 岁以下的人群,中位诊断年龄为65 岁,因此治疗同时需考虑伴随疾病。

    膀胱癌临床上根据预后、管理、和治疗目标可分为3 类,第一类为非肌层浸润肿瘤,治疗目标为减少复发和预防进展。第二类为肌层浸润病变,治疗的目标是决定是否保留膀胱而不影响生存,是否可独立处理原发灶,以及高危转移患者是否需要系统治疗提高治愈率。第三类转移性患者的治疗主要考虑如何延长生存时间和质量。许多不同机制的药物有抗肿瘤作用。问题是如何应用这些药物达到最佳治疗效果。

    文献检索标准和方法学指南更新

    本版NCCN 膀胱癌指南更新前对Pubmed 数据库2013 年8 月20 日和2014 年8 月20 日之间的重要文献进行电子检索,检索词为膀胱癌。选择Pubmed 数据库是因为它是应用最广泛的医学文献和仅有同行评议的索引资源。

    检索结果限定在英文发表的研究中,包括临床试验,指南,荟萃分析,随机对照试验,系统性综述和确证性试验。

    检索Pubmed 获得96 篇引文和相关文献。Pubmed 或其他来源的与指南相关的重要文献数据由专家委员会讨论后包含在本版的讨论部分(例如,正式出版前的电子出版,会议摘要)。缺乏高级别证据的推荐是基于低级别证据基础上的专家评议和观点。

    NCCN 指南的全部细节和改变在NCCN 网站上可以查到。

    组织学

    超过90%尿路上皮肿瘤起源于膀胱,8%起源于肾盂,其余2%起源于输尿管和尿道。尿路上皮(移行细胞)癌,美国最常见的病理类型,可能从任何移行上皮存在的部位发生,从肾盂到输尿管、膀胱、以及尿道近端2/3。尿道远端1/3 主要被覆鳞状上皮。在美国,鳞状细胞肿瘤占泌尿系肿瘤的3%,病理需见到角化现象。

    其他组织学类型,腺癌占1.4%,小细胞肿瘤(有或无相关副瘤综合征)占1%。腺癌通常发生于膀胱顶胚胎发育残留的脐尿管、尿道周围组织,或伴印戒细胞。尿道肿瘤通常有不同的组织学亚型混合,例如尿路上皮(移行细胞)和鳞癌、腺癌和巢状微乳头和肉瘤亚型3。这些均按照尿路上皮癌处理。

    单纯非尿路上皮(非移行细胞),腺癌或鳞癌通常对尿路上皮(移行细胞)癌的全身化疗方案不敏感。部分混合组织学病例中,全身治疗后通常会有非尿路上皮成分存留。

    临床表现和检查

    膀胱癌最常见的症状为镜下或肉眼血尿,其次为尿频或膀胱容量减少。以泌尿系感染、上尿路梗阻或疼痛为表现不太常见,多发生于进展期疾病阶段。存在这些症状的患者应接受膀胱镜评估决定是否存在病变。如果可见病变,患者应行经尿道膀胱肿瘤切除(TURBT)以明确诊断,判断膀胱内病变程度。膀胱镜检时可同时行尿细胞学检查。

    如果膀胱镜下肿瘤表现为实性(无柄),高级别或提示侵及肌层,推荐TURBT 前行腹盆CT 或MRI 检查。而对于单纯乳头状肿瘤或粘膜异常(提示原位癌)CT 结果通常不会改变其处理,因此CT 或其他上尿路影像学检查可以手术后再做。其他检查包括尿细胞学如果未查过、IVP 评估上尿路、逆行肾盂显像肾脏超声、泌尿系CT、输尿管镜或泌尿系MR。只要病人对静脉造影剂不过敏,优先选择泌尿系CT 作为上尿路影像学检查。

    TURBT 联合麻醉下双合诊切除可见肿瘤,并取肌层活检评估是否有肌层浸润。当病变为大面积乳头状,可能需要切除多部位才能完整切除肿瘤。对于原位癌则需要在肿瘤附近多点随机活检来评估区域改变。有时也需考虑经尿道前列腺切除活检。对于浸润性肿瘤,需要充分的肌层活检。活检的肌纤维如果不足,则无法评估浸润深度和指导治疗。

    其他诊断检查,例如骨扫描,应在血清碱性磷酸酶水平增高时进行。治疗应根据三种不同程度的疾病决定:非肌层浸润、肌层浸润或转移性疾病。如果怀疑浸润性疾病则需行胸部影像学检查。尿细胞学阳性可能提示泌尿道尿路上皮肿瘤。如果膀胱镜正常,则需评估上尿路和男性前列腺,可能需要进行输尿管镜检查。

    膀胱肿瘤基于活检标本的病理检查,需要注意组织学、分级和浸润深度。这些因素可以评估复发进展的风险。监测有无复发时可考虑FDA 批准的泌尿系标记物荧光原位杂交检查或核基质蛋白22。

    疾病自然史

    大约70%的新发病例为非肌层浸润性疾病——乳头状外生型肿物多局限于粘膜(Ta)(70%)或粘膜下层(T1)(25%)或扁平高级别病变(CIS,5%)6。这些肿瘤一般比较脆容易出血,特征是容易原位或膀胱其他部位复发,与原始肿瘤级别相同或更高。

    乳头状肿瘤局限于粘膜层或粘膜下层通常在内镜下完整切除。如发生进展则可能出现局部症状,或不太常见的转移性症状。

    约31%-78%肿瘤局限于粘膜或粘膜下层的患者5 年内发生局部复发或新的尿路上皮(移行细胞)癌7。复发率与初始肿瘤分期、分级、大小和多样性相关。预测每个个体的复发率是研究比较多的领域。

    分期和分级

    最常采用AJCCTNM分期系统8,如表格所示。

    肿瘤分级是重要的预后指标,与疾病复发和进展相关。非肌层浸润性尿路上皮肿瘤最常用的分级系统是1973 年WHO 分类。该系统分为乳头状和1、2、3 级肿瘤。2004 年WHO 和泌尿病理国际协会(ISUP)发表了乳头状肿瘤的修订版分类共识9。乳头状尿路上皮肿瘤新的分类低度恶性潜能用来形容与乳头状瘤相比,尿路上皮层数更多但没有恶性肿瘤的细胞学特征的病变。应用WHO2004 版系统,一些2 级病变被分为低级别肿瘤,而其他则被分为高级别。新的分级系统强调了预后的重要性,但需要病理学家来完成鉴别。2004 版WHO 分类需要进一步临床试验证明,因此,1973 和2004 年WHO 分类都在应用。表1 对比了不同的分类系统:病理原则。AJCC 第7 版分期系统取代了之前的4级系统来与目前的WHO/ISUP 推荐的分级系统相匹配。

    明确肿瘤浸润深度及程度后再进行相应分期和分级后制定下一步治疗方案。

    非肌层浸润性疾病

    检查和初始外科治疗

    体格检查通常不能明确非肌层浸润。非肌层浸润肿瘤分为非浸润性乳头状瘤或癌(Ta),肿瘤侵犯固有层(T1),以及CIS 或Tis。这些肿瘤之前成为浅表性肿瘤,并不精确。在某些病例中,乳头状或T1 病变含有Tis 成分。

    非浸润性疾病可通过膀胱镜以及细胞学初步诊断。如果怀疑,需行上尿路影像学检查。另外,如果怀疑无蒂或高级别病变可在TURBT前行盆腔CT 检查。

    内镜评估通常应用白光膀胱镜(WLC)作为诊断非肌层浸润膀胱癌的一部分。最近出现了蓝光膀胱镜(BLC)来辅助诊断。BLC 通过尿道上皮胞浆吸收光敏药物进行血-生物合成代谢来鉴别恶性细胞。正常细胞会排泄光敏剂,而恶性细胞酶代谢异常会导致光敏卟啉的形成,并持续存在于细胞中在蓝光下发出红色荧光。早期研究应用光敏剂5-氨基乙酰丙酸(5-ALA),目前只有六硝基氨基乙酰丙酸(HAL)获批。

    几项前瞻性临床试验评估BLC 与WLC 联合与WLC 单独应用对于非肌层浸润性病变的发现率更高13-18。特别是WLC 检查通常遗漏的CIS的检出率更高。有关非肌层浸润性膀胱癌TURBT 的荧光膀胱镜的荟萃分析包含12 项随机对照研究及2258 例患者19,结果显示复发率更低(OR, 0.5; P<.0001),复发延迟7.39 周(P<.0001)。1 年(HR, 0.69; P<.0001)和2 年(HR, 0.65; P=.0004)的无复发生存率得到改善。但进展为肌层浸润性膀胱癌的比例没有显著降低(OR, 0.85; P=.39)。

    Burger 等对1345 例Ta/T1 或CIS 肿瘤的患者进行了荟萃分析,结果显示膀胱肿瘤的发现率和复发率均有改善20。与WLC 相比,BLC 发现更多的Ta 期肿瘤(14.7%; P<.001; OR, 4,898; 95% CI, 1.937-12.390)和CIS 病变(40.8%; P<.001; OR, 12.372; 95% CI,6.343-0.924)。24.9%的患者至少发现了另一处的T1/Ta 期肿瘤(P<.001),并且原发肿瘤(20.7%,P<.001)和复发肿瘤(27.7%, P<.001)的发现率均有改善。另一项文献综述包含26 项5-ALA 研究、15 项HAL 研究和2 项两种方法均采用的研究。结果也支持发现率的改善和复发率的降低,但疾病进展率并没有降低21。

    非肌层浸润膀胱肿瘤行TURBT 术后应用HAL-BLC 联合单剂量膀胱内丝裂霉素C 治疗,与WLC 联合内丝裂霉素C 治疗对比22。HAL 没有相关不良事件,并可有效诊断CIS(HAL 26% vs. WLC 14%)。但3 个月(20% vs 17%; P=.7)或12 个月(16% vs 22%; P=.4)的复发率没有显著性差异,表明应用最佳标准治疗后,联合HAL 并不能降低新出现的非肌层浸润性膀胱肿瘤的复发率。

    尽管数据表明该技术可提高发现率和降低复发率,但并不能预防进展和改善无复发生存期。因此,BLC 在发现难以辨别(例如CIS)、WLC 容易遗漏的肿瘤方面的优势最大,在监测疾病进展方面应用有限。其他阻碍BLC 包括适当的技术和仪器。BLC 的局限性需要谨慎应用这项新的诊断工具。

    Ta、T1、Tis 病变的标准治疗为TURBT10,用来诊断、分期和治疗可见肿瘤。TURBT 联合双合诊(EUA)用来评估肿瘤,以及在肿瘤区域肌层活检评估是否浸润。Ta、T1、Tis 病变有报道侵犯男性患者前列腺尿道和前列腺管。膀胱颈部病变的风险更高。因此,如果怀疑无蒂或Tis或高级别病变,需要考虑行前列腺定位活检和TUR 活检。

    针对经TURBt 或活检所取得标本进行的临床研究对于诊断和后继的治疗至关重要。临床分期(c)基于麻醉下双合诊(EUA)和内镜手术(活检或TURBt)以及影像学检查。而病理分期(p)基于膀胱切除和淋巴结清扫术后的分期。

    若初次TURBt 中发现肿瘤高级别、T1 分期或可能为Ta 时,则应接受重复TURBt。切除组织中包括肌层成分是极为重要的11。然而,对于特定浸润深度和病理分级,有时也推荐膀胱膀胱治疗。上述判断基于肿瘤复发概率-和肿瘤进展概率。在Ta、低分级患者中,很少行膀胱切除术。

    膀胱灌注治疗

    膀胱灌注治疗常用于下述两种情况:肿瘤经内镜完整切除术后预防性或辅助治疗,或是在少数情况下无法完整切除病灶时用以清除残留病灶。二者区分很重要,因为大多数研究中,膀胱灌注治疗均为旨在降低复发或肿瘤进展(病理分级升高或发生转移)风险的预防性或辅助治疗。许多复发或进展性低危病例中,膀胱灌注治疗被滥用的。在TUR-BT 后应用卡介苗(BCG)可有效预防膀胱癌复发。一项纳入了13 项随机对照研究的meta 分析总共囊括了2548 例患者,结果显示膀胱灌注化疗可将无复发生存时间延长38%(HR, 0.62; 95% CI, 0.50-0.77;P < 0.001; I(2), 69%),并将早期复发率降低12%(绝对风险降低0.12;95%CI, -0.18 至-0.06; P < 0.001; I(2), 0%)25。然而,该项研究证据级别低,尚需进一步研究加以证实。下文将分部详述不同组织学亚型、不同病理分级的非侵袭性膀胱癌处理方法。

    BCG 治疗维持时间尚存在争议。许多研究中,BCG 治疗持续时间达到3 年。一项对随机对照研究和meta 分析进行评估发现,对于持续时间为1 年BCG 维持治疗而言,目前证据仍然有限26。目前已有证据提示:对于中危的患者而言,一年维持治疗可能是合适的;但由于缺乏更多证据,目前3 年BCG 维持治疗仍作为推荐。膀胱灌注吉西他滨和BCG 均作为非肌层浸润性膀胱癌辅助治疗应用。一项前瞻性随机II期临床研究比较了接受BCG(n = 59)和膀胱灌注吉西他滨(n = 61)的生活质量,发现EORTC 生活质量核心30 评分量表中二者评分并不存在显著差异27。对于BCG 组而言,局部和全身性不良反应较为多见,但大多为轻到中度;两组患者耐受均良好。

    尽管BCG 治疗有效,对于其潜在的严重局部和全身不良反应以及获取困难程度还存在担心。在一项III 期临床研究中,1316 例中到高危Ta、T1 乳头状膀胱癌患者被随机分为四组,分别接受减量(1/3 剂量)或足量的BCG 治疗,治疗持续1 年或3 年28。对于所有的四组患者而言,治疗中出现一种及以上不良反应的比例基本相同(P = 0.41)。采用1/3 剂量BCG 治疗组结果提示:减量BCG 也是治疗选择之一,而不良反应与全量组相似。

    cTa 低级别肿瘤

    TURBT 是cTa、低级别肿瘤的标准治疗方案。尽管TURBT 本身即可清除cTa 低级别肿瘤,但这些肿瘤复发风险相对较高。因此,指南编订委员会推荐TURBT 后除了常规观察随访以外,可考虑采用单一化疗药物(非免疫药物)术后24 小时内进行膀胱内灌注一次。一项纳入了7 项随机临床试验的meta 分析证实了单发或多发膀胱癌患者中,术后即刻进行膀胱灌注可以将复发风险降低11%(从48%降低至37%)29。之后研究结论之间存在争议,两项研究显示可以降低复发率,另一项报道膀胱灌注并未表现出明确优势30-32。术后即刻膀胱化疗药物灌注后,可继续为期6 周的膀胱诱导灌注化疗。丝裂霉素C 是最常见灌注药物。在此类患者中,不推荐免疫治疗。

    是否需行辅助治疗取决于患者的预后。若为复发低危患者,一次术后即刻灌注即可。预后判断指标包括肿瘤的大小、数目、T 分期、病理分级和同时存在的CIS,以及之前是否存在复发10。meta 分析证实辅助性膀胱灌注化疗可降低复发风险16-17。TURBT 范围广或怀疑膀胱穿孔患者中应避免采用即刻膀胱灌注。

    尽管发展为进展期膀胱癌的概率较低,但需对所有患者进行严密的随访。因此,上述患者最初推荐每3 月行膀胱镜检查一次,之后可延长随访间期。

    cTa 高级别肿瘤

    cTa、高级别肿瘤为相对复发进展风险较高的乳头状肿瘤。初次TUR时发现肌层受累Ta 患者中27%在第二次TUR 时发现有病灶残留35。初次TUR 标本中未发现固有肌层受累的所谓浅表型患者中,49%分期过低,而有肌层受累患者中上述比例为14%24。当切除不完整时或标本中未发现肌层受累时,推荐reTURBT。

    TURBT 后,除观察外,Ta 高级别膀胱癌患者应接受膀胱BCG 或丝裂霉素C 灌注。目前已有4 项meta 分析证实高级别Ta 和T1 患者TURBT后应用BCG 灌注优于单纯TURBT 或TURBT 联合化疗药物灌注36-39。NCCN 膀胱癌指南制订委员会对于高级别膀胱癌辅助治疗更推荐BCG(而非丝裂霉素C)。此外,也可单纯观察。

    随访和定期复查:最初两年中应每3-6 月进行泌尿系细胞学和膀胱镜检查,之后可适当延长随访间期。上尿路影像学检查应每1-2 年进行一次。目前已可进行尿路上皮肿瘤标志物的尿液分子学检查40。上述检查大多数敏感性均高于泌尿系细胞学检查,但特异性相对较低。然而,目前尚不清楚这些检查是否可为非肌层浸润性膀胱癌检测和治疗提供额外的信息。因此,NCCN 指南制订委员会将其列为2B 类推荐。

    cT1 肿瘤

    T1 分期肿瘤已浸润至上皮下结缔组织(也称黏膜固有层)。大多数cT1 肿瘤为组织学高级别肿瘤,因此复发进展风险高。这些肿瘤可表现为单发或多灶性,伴或不伴有原位癌成分。

    此类肿瘤仍采用内镜下完整切除。高危患者尤其是肿瘤大小和部位而不能确定是否已完整切除或标本中肌层未受侵、存在脉管受侵或怀疑分期过低患者中,强烈推荐再次TURBT41。一项入组了142 例患者前瞻性随机研究支持上述结论。研究将pT1 患者随机分为两组,一组首次TURBT 后2-6 周内接受第二次TURBT 治疗,另一组则仅进行一次TURBT 治疗42。所有患者均接受辅助性膀胱灌注。尽管总生存相近,但重复TURBT 组三年无复发率明显高于对照组(分别为69% 和37%),高级别肿瘤患者这种差异尤为明显。

    分期为T1 的患者中,下述为复发进展的高危因素:肿瘤呈现多灶性、伴有脉管侵犯、或接受BCG 治疗后出现复发。由于具有上述特点患者具有发展为进展期膀胱癌的高危因素,因此一旦发现病灶残留,即应及早进行膀胱切除术26。因此,对于高危患者,膀胱切除术优于再次TURBT。

    若第二次切除术后仍存在肿瘤残留,则推荐BCG 免疫治疗(1 类推荐)或膀胱切除术。若二次切除术后无肿瘤残余,则推荐膀胱灌注BCG(优选,1 类推荐)或丝裂霉素C(2A 类推荐)。高度选择性部分患者中,若肿瘤体积小,且局限于固有层,并且无CIS,可仅观察44,45。随访同高级别Ta 肿瘤。

    Tis

    原发CIS 或Tis 是一种病理分级较高侵袭性膀胱癌的癌前病变。标准治疗手段为TURBT+BCG 膀胱灌注。BCG 灌注每周1 次,共计6 周,之后休息4-6 周,治疗开始后第12 周(即3 个月)时进行全面复查评估。若患者无法耐受BCG,可考虑应用丝裂霉素C。随访同cT1 和cTa(高级别)肿瘤。

    治疗后复发或持续存在的cTa、cT1 和Tis

    膀胱镜发现复发

    初次TURBT 后仅进行观察随访的患者膀胱镜检查发现复发时,需再次行TURBT 治疗并在疗后依据分期和病灶病理分级情况决定是否接受辅助性膀胱灌注,之后每3 个月随访一次。

    膀胱灌注后出现复发

    出现局部复发或肿瘤未能切净而持续存在的患者,若诱导膀胱灌注有效,则在首次膀胱灌注后12 周(3 个月)进行复查后,可再次给予诱导剂量BCG 或丝裂霉素C 治疗。序贯诱导治疗不应超过2 次。若在第二次BCG 治疗后12 周(3 个月)复查时发现残余病灶,则应进行TURBT。对于TURBT 术后分期为Tis 或cTa 者,除膀胱切除外可考虑膀胱灌注不同的药物。尽管其有效性还存在争议,戊柔比星已被批准用于对BCG 耐药的CIS46。最近一项针对BCG 治疗2 周期后复发非肌层浸润性膀胱癌的II 期多中心研究发现在高危非肌层浸润性膀胱癌中行膀胱内灌注吉西他滨有效47。47 例具有可测量病灶的患者中,无病生存时间为3 个月的患者占47%。一年无病生存的患者为28%,其中两例属于高危组。2 年RFS 率为21%。膀胱灌注吉西他滨在高危组中有一定疗效,无法手术切除膀胱的患者中可作为治疗选择;然而,该研究结果提示有可能的话,仍推荐行膀胱切除术。相似地,对于TURBT 联合诱导BCG 治疗后复发病灶为高级别cT1 患者而言,主要推荐采用膀胱切除术48。除此以外,非手术处理包括同步放化疗、更换膀胱灌注药物或参加临床研究。

    对于定期膀胱镜检查中未发现残留病灶的患者而言,无论是否接受1 次或2 次诱导治疗,均可考虑行BCG 维持治疗。上述推荐是基于一项研究结果:诱导膀胱灌注后维持治疗的疗效优于膀胱灌注化疗36,37,49-52。Malmstrom 等53 一项纳入了9 项共计2820 例非肌层浸润性膀胱癌临床研究的meta 分析发现:在预防复发方面,丝裂霉素C 优于单纯BCG 诱导灌注,但劣于BCG 诱导联合维持治疗。

    尽管目前尚缺乏标准的维持治疗方案,但大多数患者均进行了为期1-3 年不等的维持治疗。用药持续时间常受限于其不良反应。最近一项入组了1355 例患者并进行了为期7.1 年的随访的临床研究显示:对于中危患者而言,3 年维持治疗并不优于1 年者54。高危患者中,与为期一年BCG 维持治疗相比,三年者可以降低复发率,但对肿瘤进展或生存无影响。尽管一些NCCN 成员机构尚未常规开展BCG 维持治疗,NCCN 膀胱癌指南制订委员会仍然认定其为治疗选择之一。

    细胞学检查发现复发

    细胞学检查阳性的患者而言,若膀胱镜和影像学检查均为阴性,则务必进行TURBT,并进行直接或选择性显影活检(包括TUR 前列腺活检)。此外,必须进行上尿路细胞学检查,可考虑性输尿管镜检查以及时发现上尿路肿瘤。若膀胱选择性显影活检阳性,则推荐膀胱BCG灌注,若能达到完全缓解,则推荐BCG 维持治疗(可选)。若BCG 治疗无效或无法达到完全缓解,接下来的治疗选择包括膀胱切除术、更换膀胱灌注药物或参加临床研究。二线用药的有效性尚需后续研究加以进一步证实。

    TUR 前列腺活检阳性,也应接受相关治疗(详见前列腺尿路上皮<移行细胞>癌相关章节)。上尿路细胞学和/或输尿管镜检查结果阳性时的相关治疗方法详见上尿路肿瘤。

    膀胱和前列腺TUR 活检为阴性,则应每3 月随访一次,并可考虑接受BCG 维持治疗。若上尿路细胞学和输尿管镜检查结果为阴性,则推荐每3 个月随访一次。

    肌层浸润性膀胱癌

    诊断和原发灶手术切除

    治疗开始前,首先应采用以下步骤以明确临床分期。实验室检查包括全血细胞计数和生化(必须包含碱性磷酸酶),患者必须接受检查评估以明确是否存在区域或远处转移灶。评估检查应包括膀胱镜,胸片或CT,若患者存在相关症状或碱性磷酸酶升高则应查骨扫描,腹盆CT 或核磁检查以明确上尿路情况。影像学检查可帮助评估肿瘤局部侵犯情况、淋巴结和远处器官是否存在转移55。局部侵犯情况评估必须采用CT 或MRI 检查。然而,CT、超声和核磁并不能精确地显示肿瘤浸润深度。

    TURBT 是肌层浸润性膀胱癌的初始治疗方法。TUR 的目的在于明确分期,因此,活检标本中必须包括肌层。绝大多数的肌层浸润性膀胱癌为高级别尿路上皮癌。肌层浸润性膀胱癌在TURBT 之后需要接受后续治疗。

    下文将讨论不同治疗手段,主要包括根治性膀胱切除术、膀胱部分切除术、新辅助或辅助治疗、保留膀胱治疗,以及针对进展期患者的化疗。

    根治性膀胱切除术

    推荐术式男性为膀胱前列腺切除术,女性为膀胱切除术(通常联合子宫一并切除),并联合尿流改道。尿流改道方法包括回肠输出道,或将尿流引至体内的储尿囊,再通过腹壁造口或尿道排出。原位膀胱的禁忌症包括前列腺导管的Tis 或尿道切缘阳性。原位膀胱和新膀胱功能与之前膀胱类似,但夜间尿失禁或尿潴留(需间断自行导尿)风险增加。

    然而,膀胱镜和TURBT 分期准确性有限,常存在分期过低的现象。膀胱癌手术治疗中需行盆腔淋巴结清扫(PLND)。扩大范围的PLND(包括髂总甚至低位主动脉旁或腔静脉旁淋巴结)可以扩大淋巴结切检范围,增加阳性淋巴结发现率,并与较好的生存和更低的盆腔复发率相关56-60。PLND 禁忌症包括先前治疗或手术继发的严重疤痕粘连、高龄或严重的合并症。

    膀胱部分切除术

    不到5%的患者中,侵袭性膀胱癌可在不损害膀胱尿液控制功能或不大幅降低膀胱容积情况下获得根治性切除(组织切缘足够,尿路上皮切缘距肿瘤至少2cm)。膀胱部分切除最常推荐用于原发于膀胱顶壁的膀胱癌,且其他部位不存在原位癌。相对禁忌症包括肿瘤位于膀胱三角区或膀胱颈。术中需输尿管膀胱再植并非绝对禁忌症。

    与膀胱切除术相似,膀胱部分切除术经腹入路(腹膜内),并进行盆腔淋巴结清扫。若手术过程中发现无法进行膀胱部分切除术,则应转为膀胱根治性切除术。术后是否推荐进行辅助放疗或化疗基于肿瘤病理分期(即阳性淋巴结情况或膀胱旁组织受侵情况),与接受膀胱切除术患者相似。

    新辅助化疗

    目前越来越多证据支持T2 和T3 分期患者进行术前新辅助化疗61-63。两项随机临床研究显示新辅助化疗生存获益,尤其是在临床分期为T3(EUA 时可触及或CT 上明确的占位)患者中获益尤为明显61,62。Grossman 等61 将307 例肌层受侵膀胱癌患者随机分为两组,分别接受膀胱全切术或3 周期甲氨蝶呤+长春碱+多柔比星+顺铂(MVAC)方案新辅化+膀胱全切术。新辅助化疗可延长中位生存时间(分别为77 和46 个月,P = 0.06),并降低病灶残留率(分别为15%和38%,P < 0.001),而治疗相关患病率和死亡率无明显上升。另一项研究196 例侵袭性膀胱癌患者随机分入两组,一组接受2 周期MVAC 方案新辅化+膀胱全切术,而另一组仅接受膀胱全切术64。新辅助化疗组达到pT0 患者比例明显高于单纯膀胱切除组(比例分别为34%和9%,P < 0.01)。新辅助化疗组总生存也有延长的趋势,但尚无统计学意义。一项纳入11 项临床研究共计3005 例患者的meta 分析显示:铂类为基础新辅助化疗与较长的5 年总生存和无病生存相关(分别有5%和9%的改善)65。

    一项多中心前瞻性II 期临床研究中,cT2 至cT4a、N0 或N1 肌层浸润性膀胱癌患者接受3 周期剂量密集型MVAC(ddMVAC)+聚乙二醇化格非司亭治疗+随后根治性膀胱切除+淋巴结清扫术66。如预期一样,结果显示与既往顺铂为基础新辅助化疗方案的历史对照相比,剂量密集型MVAC 方案安全性更优、至手术时间更短,而获得病理CR 率类似。接受ddVAC 患者未出现3/4 级肾脏毒性,无不良反应相关性死亡,而1/2 级治疗相关毒性发生率为82%。此外,至膀胱切除中位时间为9.7周。早期研究数据支持ddVAC 作为肌层浸润性膀胱癌的辅助治疗,但由于样本量较小(44 例),数据应谨慎解读66。

    另一项国际多中心随机临床试验(BA06 30894)研究了顺铂+甲氨蝶呤+长春碱(CMV)方案新辅助化疗在976 例患者中的疗效67。中位随访时间为8 年。术前接受CMV 方案新辅化患者死亡风险降低16%(HR0.84; 95%CI 0.72-0.99; P = 0.037)。

    辅助化疗

    由于尚无随机大样本临床研究显示全身辅助化疗可以带来生存获益,所以侵袭性膀胱癌中辅助化疗的地位目前仍存争议68。许多显示出了生存获益的临床研究并没有随机化,因此结果分析中常存在关于选择偏倚争议。一项纳入了6 项临床研究的meta 分析显示辅助化疗可以降低25%的死亡率,但作者也指出了相关数据的局限性,并称上述证据尚不足以指导临床决策69。研究显示环磷酰胺+多柔比星+顺铂(CAP)方案和MVAC 方案或甲氨蝶呤+长春碱+表柔比星+顺铂(MVEC)方案均可带来生存获益70-72。然而,研究方法学上的问题对是否可将这些结论应用于所有尿路上皮癌患者存在争议。在MVEC 研究中,对照组肿瘤复发的患者并未接受化疗,这不符合当前临床处理常规。一项纳入了194 例患者III 期临床研究报道,接受吉西他滨+顺铂(GC)方案辅助化疗和在复发后才接受化疗的患者在总生存和无病生存上无差异73。

    尽管针对辅助治疗的证据比不上新辅助治疗,但目前的数据提示辅助化疗可能可以延缓肿瘤复发转移,因此复发及高危患者应用辅助化疗是可行的74。至少三周期以顺铂为基础联合方案化疗(例如MVAC或更常见的GC 方案)可用于辅助治疗中。辅助化疗的方案与剂量多基于晚期尿路上皮癌化疗的相关证据。围手术期的治疗中,卡铂不能取代顺铂。膀胱非尿路上皮癌(无论任何分期)中应用辅助化疗尚缺乏证据支持。

    病理分期为T2 及以下且无淋巴结或脉管受侵的患者为低危患者,无需辅助化疗。一些专家组建议根据肿瘤p53 的表达情况对患者进行分层,因为若肿瘤中超过20%的细胞为p53 阳性,则复发转移的风险升高。目前对p53 表达状态的测定仍处于实验室研究阶段,并非临床常规检测手段。

    辅助放疗

    目前仍缺乏膀胱全切除术后应用放疗或放化疗的相关循证医学证据,后续仍需前瞻性研究来评估其有效性和潜在毒性。一项早期随机研究纳入了pT3a 到pT4a 的膀胱癌患者共计236 例,研究显示术后放疗与单纯手术相比可改善5 年无病生存率和局部控制率75。相似地,一项来自米兰的回顾性系列研究显示辅助放疗可改善pT2-T4a 患者肿瘤特异生存76。由于部分患者膀胱切除术后局部复发率较高(pT3-T4

    的患者中复发率为32%,切缘阳性者为68%)58,因此这部分患者中可考虑进行术后辅助放疗,放疗剂量常为40-45Gy,可单独应用,亦可顺铂同步化疗。

    一项III 期多中心随机研究评价放疗剂量减低与标准放疗安全性和非劣效性77。研究中对未受累区域给予了80%常规标准剂量(定义为4周内55Gy/20f 或6.5 周内64Gy/32f)照射,患者接受同步化疗,方案为5-FU(在第1-5 次和第16-20 次放疗期间500mg/m2/24h 持续给药)和MMC(12mg/m2 d1)。主要研究终点为迟发性不良反应和局部/区域复发时间。两组间迟发性不良反应上没有统计学差异;在非劣效性评价尚无结论,但较低的复发率和毒性反应提示降低放疗剂量可作为一个治疗选择。因此放疗剂量(特别是在新建膀胱时)的安全性尚待进一步研究加以明确。

    由于病理分期为T3a-T4a 患者高危复发转移,因此若其肾功能可耐受顺铂,则应接受一线多药联合化疗。放疗和多药联合化疗不应同时使用。

    保留膀胱治疗

    分期为T2 和T3a 尿路上皮癌而言,部分经选择的患者可考虑保留膀胱78。治疗选择包括单纯内镜TURBT、TURBT+化疗、单纯放疗,或放化疗联合治疗。膀胱部分切除术也是保留膀胱的治疗选择之一(详情见上,此段不再赘述)。目前T2 病变患者如何选择接受保膀胱治疗,业内尚未达成统一认识。

    保留膀胱治疗为那些由于医学原因不适于手术或不愿接受膀胱全切患者的另一选择。保留膀胱治疗方案也受到了国际泌尿疾病协会和欧洲泌尿学会的循证医学指南推荐79。非膀胱全切术的患者(尤其是高龄和少数族裔患者)中,保留膀胱的侵入性治疗手段应用相当有限80。≥65 岁肌层浸润性膀胱癌患者中,约23-50%未接受治疗或仅接受保守治疗。

    患者能否采用保留膀胱治疗部分取决于病灶的部位、浸润深度、大小、“未受侵”的尿路上皮情况,以及患者膀胱情况(膀胱容量、功能和合并症)。医学上认为那些适合根治性膀胱切除术但合并肾积水患者不适合于保留膀胱81,82。考虑保留膀胱治疗的患者,治疗前即应进行肿瘤完整TURBT(若有可能)、EUA 并进行相关检查以明确是否存在远处转移。

    保膀胱治疗,作为膀胱根治性切除术的替代疗法,目前的焦点在于能否确定膀胱内镜下无瘤(T0),经临床评估需要进行再次TURBT,还是病理学无瘤(pT0)。有数据显示化疗后术前评估认定为无瘤状态患者中,高达1/3 进行膀胱切除术时发现了残留病灶83。但与此同时,另一项报道显示:所有接受了同步放化疗(化疗方案采用顺铂和5-FU)达到完全缓解患者接受膀胱切除术后,病理上均达到了无瘤状态84。

    决定是否进行保留膀胱治疗时,要考虑到T2 患者接受细胞毒治疗(放疗或化疗)后病灶残留率要比T3 患者较低。如果有可能,尽量应在临床试验范畴内接受保膀胱治疗。患者经过最大限度的TURBT 后再考虑进行单纯的紧密膀胱镜复查、单纯化疗、单纯放疗、或放化疗联合治疗(均应进行膀胱镜复查,必要时需进行后续治疗)。然而,仅有放化疗联合治疗有前瞻性随机对照研究证据85,86,其他方法均还处于临床研究探索中。

    所有保膀胱治疗均基于这样一个原则:不是所有病例均须立即进行膀胱切除术,是否切除膀胱应在评估其治疗效果后再决定。若采用同步放化疗,常在治疗期间进行膀胱镜活检(在诱导治疗后)。若膀胱镜检查发现肿瘤,则推荐立即行膀胱切除术。所有其他治疗方案,接受全剂量化疗(单纯化疗或单纯放疗)后2-3 个月应再次行活检或TURBT。若病灶持续存在,则推荐立即进行补救性膀胱切除术。

    单纯TURBT

    部分选择性患者中(肿瘤单发,直径小于2cm,仅有轻微肌层侵犯;且无原位癌成分、可触及病灶或肾盂积水),单纯TURBT 即可达到治愈87。

    若考虑仅进行TURBT,患者初次切除后4 周内接受该部位的再次切除术,以确保无病灶残留。若再次TURBT 未发现肿瘤残留,则患者可接受每3 月一次内镜和细胞学复查直至出现复发。复发后的治疗方案根据复发灶的分期情况而定。

    TURBT 后化疗

    仅临床研究中尝试单纯化疗,目前认为单纯化疗是不够的。这是基于新辅助化疗后达到病理学完全缓解比例仅有38%这一事实41。而同步放化疗可提高上述比例,而有助于保留膀胱。

    化疗后行膀胱部分切除术

    基于肿瘤部位及生长方式因素,膀胱部分切除术可获得根治性切除的侵袭性膀胱癌不到5%88。非随机研究显示患者接受化疗+膀胱部分切除术5 年和10 年总生存率为69-73%;但其复发率高达23-33%83,89。虽然目前化疗后膀胱部分切除术未广泛应用,但它使手术切除病灶部分膀胱并进行精准淋巴结分期成为可能。

    TURBT 后放疗

    侵袭性膀胱癌患者中,单纯放疗不如放化疗联合治疗;能够耐受联合治疗患者不推荐进行单纯放疗85,86。一项入组360 例患者的随机临床研究中,放疗联合同步丝裂霉素C + 5-FU 方案化疗可将2 年局部无病生存率由单纯放疗的54%提高到67%(P = 0.01),5 年总生存由35%提高到48%(P = 0.16);而3/4 级早发或迟发不良反应率并未升高86。因此,单纯放疗仅适用于那些由于合并症无法耐受膀胱全切术或化疗患者中应用。

    TURBT 后同步放化疗

    数项研究比较了TURBT 后放化疗同步治疗、放疗+序贯化疗和单纯放疗疗效和安全性。采取这些治疗前提必须是内镜下尽可能完整切除。因为肿瘤不完整切除是降低保留膀胱率和生存的不良预后因素90,91。临床研究放疗肿瘤协作组方案89-03(RTOG 89-03)比较了同步放化疗(化疗采用顺铂方案)与未接受2 周期MCV 方案(甲氨蝶呤+顺铂+长春碱)诱导化疗82。两组完全临床缓解率和5 年总生存率上无差异。其他研究还报道了保留膀胱的放化疗联合治疗前进行新辅助化疗并未带来显著生存获益91,92。

    放疗联合顺铂为基础同步化疗(作为放疗增敏剂)是目前肌层浸润性膀胱癌最常见也是研究最多的治疗方案78,81,82,84-86,90,91。完整TURBT后,进行40Gy 的外照射(常为4 个放疗野);并在第1 和第4 周给予两周期顺铂方案同步化疗,这些诱导治疗结束后,重新进行内镜下评估。若发现残余病灶,则建议行膀胱全切术。若未见肿瘤,且细胞学和活检均为阴性(T0),则加用25Gy 的巩固外照射放疗联合一周期顺铂化疗。接下来患者应接受前文述及的常规尿液细胞学和膀胱镜复查。

    数项前瞻性临床研究显示该方法有效。RTOG 89-03 研究中,123 例临床T2-T4a 的患者接受了放疗及同步顺铂化疗,联合或不联合MCV方案的诱导化疗,两组五年生存率均约为49%82。RTOG 95-06 研究中34 例患者接受了一天两次放疗和同步顺铂+5-FU 方案化疗,3 年总生存率为83%93。RTOG 97-06 研究中47 例患者接受了一天两次放疗联合同步顺铂方案化疗,并接受了甲氨蝶呤+长春碱+顺铂方案的辅助化疗94,3 年总生存率为61%。RTOG 99-06 研究中80 例患者接受了一天两次放疗联合顺铂+紫杉醇方案化疗,之后接受了顺铂+吉西他滨方案辅助化疗,5 年总生存率为56%95。上述临床研究完全缓解率为59-81%。另一种同步放化疗方案为一天两次放疗联合同步紫杉醇+顺铂或5-FU+顺铂方案化疗96。

    目前认为,以下放疗增敏方案均可用于最大程度TURBT 术后保留膀胱的同步放化疗:顺铂(2A 类推荐),顺铂+5-FU(2A 类推荐),5-FU+丝裂霉素(2A 类推荐),顺铂+紫杉醇(2B 类推荐),以及低剂量吉西他滨(2B 类推荐)。若有合适临床研究,推荐加入。

    多达80%长期生存者能够保留完整膀胱,而其余患者最终需要行膀胱全切术81,82,90-95。一项对4 项临床研究中生存患者进行汇总分析(中位随访时间5.4 年)显示:联合治疗3 级不良反应发生率较低(泌尿系统不良反应率5.7%,消化道反应1.9%)97,未出现迟发性4 级不良反应或治疗相关死亡。

    进展期膀胱癌的化疗

    具体化疗方案部分取决于是否合并包括心脏疾病和肾功能不全等在内基础疾病以及基于膀胱癌侵袭范围患者危险度分级。总体来说,单纯联合化疗获得长期生存情况仅见于低危患者(定义为PS评分较好,无内脏<如肝、肺>转移或者是骨转移,但碱性磷酸酶或乳酸脱氢酶正常患者)。高危患者定义为PS 评分较差或存在内脏转移,联合化疗常不耐受,很少获得完全缓解(获得治愈前提条件)。

    目前有三类药物用于治疗进展期膀胱癌:顺铂、紫杉醇和吉西他滨。联合应用其中两者或三者可使患者获益(表2)。常用联合应用方案为GC98,99 和剂量密集型MVAC100,101。一项大样本国际III 期临床研究将405 例局部进展期或转移性膀胱癌患者随机分入两组,分别接受GC和标准MVAC 方案化疗102。中位随访时间为19 月,结果显示两组总生存时间与无进展生存时间类似,但与MVAC 组相比,尽管未达统计学意义,GC 方案组毒性相关死亡率较低(分别为3%和1%)。最新研究数据显示生存率方面GC 方案并不劣于MVAC(总生存率分别为13.0%和15.3%;无进展生存率分别为9.8%和11.3%)99。另一项大样本随机III 期研究对比了剂量密集型MVAC 和标准MVAC100,101,中位随访7.3年时,剂量密集型组中24.6%的患者仍存活,而标准MVAC 组为13.2%,两组中各有一例药物毒性相关死亡,但剂量密集型组中毒性反应较少。上述数据中可以发现,治疗相关毒性和有效率上标准MVAC 劣于剂量

    密集型MVAC;而不良反应劣于GC 方案,因此目前已不再采用标准MVAC 方案化疗。GC 方案与剂量密集型MVAC 作为1 类证据推荐用于转移性膀胱癌化疗,其他一线治疗选择包括卡铂或紫杉烷为基础的化疗(2B 类推荐)或单药方案化疗(2B 类推荐)。

    患者PS 评分是选用何种治疗方案的重要决定因素,合并肝肾功能不全或严重合并症患者,应采用毒性较小治疗方案。肾小球率过滤(GFR)<60mL/min 患者中,可将顺铂替换为卡铂。一项II/III 期临床研究评估了一般情况较差(PS 评分为2)患者接受2 种含卡铂化疗方案的疗效103,结果显示吉西他滨+卡铂方案化疗客观有效率为42%,甲氨蝶呤+卡铂+ 长春碱为30% , 而一般情况较差合并存在肾功能不全(GFR<60mL/min)患者,上述有效率分别降为26%与20%。

    最近研究显示紫杉醇类药物一线及姑息化疗中均有效。目前数项研究正在探索将上述药物中的两种或三种联用±顺铂作为一线治疗。目前以下方案在膀胱癌I-II 期临床研究中证实其一定疗效:顺铂+紫杉醇104、吉西他滨+紫杉醇105、顺铂+吉西他滨+紫杉醇106、卡铂+吉西他滨+紫杉醇107,以及顺铂+吉西他滨+多西他赛108。一项旨在比较局部进展期或转移性尿路上皮癌中GC 和GC+紫杉醇方案的随机III 期临床研究入组了626 例患者109,发现GC+紫杉醇组有效率较高,总生存略占优势(但意向治疗分析中未达到统计学意义)。合格人群分析(92%)显示三药方案生存有轻度改善作用(3.2 个月)(P = 0.03),但无进展生存两组间无差异,不良反应方面,三药联合组中性粒细胞缺乏性发热明显升高(分别为13.2%和4.3%,P < 0.001)。因此NCC 指南制订委员会认为GC 方案联合紫杉醇弊大于利。

    尽管最近资料尚不足以支持上述方案作为常规一线用药,但肾功能不全或其他合并症而导致无法耐受顺铂的患者中,可考虑不含顺铂化疗方案(2B 类推荐)。NCCN 指南制订委员会推荐参加潜在毒性较小药物临床研究。

    尿路上皮癌有效化疗方案用于非尿路上皮来源恶性肿瘤的疗效有限。非尿路上皮来源者治疗方案由具体组织学类型来定。例如,腺癌推荐膀胱全切或部分切除术,之后根据患者情况进行辅助化疗和放疗,以使获益最大化。鳞癌推荐膀胱全切术、放疗,或常用于其他部位鳞癌化疗方案,如5-FU 或紫杉醇。然而,非尿路来源膀胱恶性肿瘤化疗相关经验较为有限。

    转移性膀胱癌患者接受2-3 周期化疗后需要进行评估,若复查病灶缩小或稳定,则应继续原方案化疗2 周期。初始时原发灶无法切除、但化疗后达到大PR(部分缓解),以及化疗后仅残留了孤立可切除病灶患者,可考虑手术或放疗,这部分患者经过上述处理方式可带来生存获益。病灶完整切除后,根据患者的耐受性,可考虑再进行2 周期化疗。不考虑手术或放疗患者而言,通常推荐化疗最多不超过6 周期,具体周期数取决于药物疗效。若治疗2 周期后无效或出现严重不良反应,则推荐更换治疗方案,应充分考虑到患者一般情况、病灶的范围和一线治疗方案。接受辅助化疗后进展患者,同样适用上述原则。

    目前尚无标准二线化疗方案,其相应临床研究数据间差异较大。NCCN 膀胱癌指南制订委员会强烈推荐患者参加临床研究。姑息化疗的方案取决于一线化疗方案选择。可以二线单药多西他赛、紫杉醇或吉西他滨方案88-91。其他方案包括:顺铂、卡铂、多柔比星、5-FU、异环磷酰胺、培美曲塞、甲氨蝶呤和长春碱(均仅在小样本II 期临床研究中显示出了一定疗效)114-118。

    进展期膀胱癌联合放化疗

    膀胱根治性切除术后出现转移或盆腔复发患者有时会采用化疗联合姑息性放疗。然而,高剂量放疗(>每次3Gy)中,不适宜应用同步化疗。同等情况下放疗同步增敏化疗,仍有争议。可选化疗方案包括:顺铂、多西他赛、紫杉醇(2B 类推荐)、5-FU(2B 类推荐)、5-FU+丝裂霉素C(2B 类推荐)、卡培他滨(3 类推荐)和低剂量吉西他滨(3类推荐)。

    T2、T3 和T4a 肿瘤

    此类患者影响治疗决策与预后密切相关因素是EUA 检查时是否发现可触及的肿物,以及肿瘤是否侵透膀胱壁。局限于膀胱的病变(T2)预后好于侵透膀胱壁、侵及或超过膀胱周围脂肪组织者(T3)。T4a 者已侵及前列腺基质、子宫或阴道,其外科处理与T3 相似。

    临床分期为T2、T3 和T4a,而在腹盆CT 或MRI 上未发现淋巴结转移患者首选根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术。基于两项随机临床研究的结果(1 类推荐)61,62,NCCN 指南制订委员会认为T3 相对于T2 的患者而言,有更强证据支持术前新辅助化疗。因此,对于分期为cT3 患者,推荐进行新辅助化疗(1 类推荐);而cT2 患者也强烈建议考虑进行新辅助化疗(1 类推荐)。若术前未进行新辅助化疗,则应根据患者病理学上的危险程度分级(如阳性淋巴结情况、是否为病理T3-T4 分期)以决定是否进行术后辅助化疗。

    只有分期为T2、肿瘤位置合适、单发肿瘤,同时没有Tis 存在、术前考虑进行新辅助化疗时,方可考虑进行膀胱部分切除术。膀胱部分切除术不可用于T3 或T4a 分期的患者。患者根据病理学危险程度分级情况(如阳性淋巴结、切缘是否阳性、肿瘤是否为高级别、病理学分期是否为T3-T4)来考虑是否需行辅助放疗或化疗(2B 类推荐)。对于接受根治性膀胱切除术患者而言,若术前接受过新辅助化疗,则术后不应再接受辅助化疗。

    保留膀胱同步放化疗(2B 类推荐)对于高选择性患者而言可以考虑。考虑保留膀胱患者包括:不伴有肾积水者,TURBT 可以达到肉眼全切或最大程度上减瘤。若放疗剂量为40-45Gy,则放疗结束后3 周应重新评估肿瘤情况;若剂量达到完整的60-65Gy,则应2-3 个月后完成复查。若复查未发现肿瘤残留,合适处理方案包括观察和继续完成剩余放疗直至剂量达到66Gy。若复查发现肿瘤,则推荐行膀胱根治性切除术。

    若患者合并多种基础疾病或一般状况较差,则可考虑以下治疗方案:单纯TURBT、同步放化疗或单纯化疗。目前有高水平证据表明,具有放疗增敏作用化疗方案包括顺铂单药和5-FU+丝裂霉素C,采用此两种方案的同步放化疗优于单纯放疗85,86。接受治疗2-3 个月后应对肿瘤整体情况进行评估。若未发现肿瘤,则应继续观察。若发现仍有肿瘤残留,同时患者可耐受,则推荐膀胱全切术。患者无法耐受手术,则应考虑在更换放疗增敏化疗方案情况下完成剩余放疗和/或采取另一种方案进行化疗。

    T4b 期或淋巴结阳性

    对于腹盆CT/核磁或活检未发现淋巴结转移患者,初始治疗推荐2-3周期化疗±放疗,之后行TURBT、膀胱镜、腹盆CT 复查。高度选择性T4a 淋巴结阴性患者中,初始治疗亦可选用膀胱全切术±化疗。若初始化疗后无肿瘤残余证据,可以考虑行巩固化疗±放疗。此外,上述患者后续治疗亦可选用膀胱全切术。然而,若复查时发现肿瘤残余,则可考虑化疗±放疗,而更换化疗方案也是可行。若可行的话,无论初始治疗有效与否,均可考虑膀胱全切术。

    影像学检查提示淋巴结转移患者,若有可能需行活检以确证存在淋巴结转移。淋巴结阳性者应接受化疗±放疗,并治疗后接受膀胱镜、TURBT 和腹盆影像学复查。若复查未发现病灶残留,则应接受放疗或膀胱全切术。若肿瘤初始治疗后仍有残留,则应按转移性膀胱癌治疗。

    术后随访

    一项纳入13185 例膀胱全切术后患者meta 分析显示:上尿路肿瘤复发率为0.75-6.4%119。尿液细胞学检出了其中的7%,而上尿路影像学检出了其中的30%。

    膀胱全切术后定期复查的项目包括尿液细胞学检查、肝功能、肌酐和电解质,术后2 年内每6-12 月复查一次,之后有临床征象时随时复查。胸部、上尿路及腹盆影像学检查术后2 年内应根据患者复发风险每3-6 月进行一次,之后有临床指征时随时复查。尿流改道患者应每年复查是否存在维生素B12 缺乏。尿路冲洗细胞学检查推荐每6-12月进行一次,尤其是对于膀胱或尿道前列腺部发现存在Tis 者。

    部分膀胱切除术后随访与膀胱全切术相似,但术后2 年内需每3-6月其基础上加查细胞学检查和膀胱镜(可进行染色活检)以明确是否存在膀胱局部复发,之后复查间隔依据患者临床情况可适当延长。

    保留膀胱患者,膀胱有无复发监控仅为随访一方面,因为这些患者同时存在尿路其他部位复发或远处转移风险。影像学检查和实验室化验检查与膀胱切除术后随访相同。此外,所有保留膀胱患者应常规行膀胱镜和尿液细胞学检查±染色活检以监控尿路上皮情况。疗后2年中,复查应每3-6 个月一次,之后复查间隔可适当延长。

    术后肿瘤残留或复发

    膀胱切除术后出现肿瘤转移或局部复发可行姑息化疗、放疗或放化疗联合。

    细胞学检查阳性但未发现膀胱内占位的患者,推荐行选择性上尿路灌洗和尿道前列腺部活检。若结果阳性,则需按如下方法处理。保留膀胱患者,若出现局部复发或肿瘤残留,则应将其作为新病灶进行评估。复发灶处理方案应基于肿瘤侵及的范围,并考虑到既往的治疗方案。Tis、Ta 和T1 期肿瘤通常的处理方法为膀胱内BCG 治疗或膀胱全切术。若BCG 治疗无效,则推荐膀胱全切术。侵袭性膀胱癌常行根治性膀胱全切术,不推荐再次尝试保留膀胱。对于接受过全量外照射放疗或残留大块肿瘤的患者而言,常无法进行膀胱全切术,此类患者推荐进行姑息性化疗,推荐和初始化疗无交叉耐药的方案。若患者未接受放疗,则亦可考虑行放疗。此外也可选择姑息性TURBT。

    转移性膀胱癌

    根据不同的病理分期和淋巴结转移情况,大约半数患者在膀胱全切术后会出现复发转移。其中,局部复发占10-30%,而远处转移更为常见(70-90%)。

    若怀疑出现转移,则应明确肿瘤的转移范围,常规随访基础上还应包括胸部CT,若酶学水平异常或患者有骨转移相关症状或体征还应加作骨扫描。

    若仅发现了淋巴结转移证据,则应考虑行淋巴结活检,而患者应按T4 期处理。存在全身转移的患者应接受全身化疗。持续存在播散性病灶,应采用化疗、放疗或放化疗结合治疗。治疗相关细节已在上文中述及。

    上尿路肿瘤

    上尿路肿瘤包括起源于肾盂或输尿管的肿瘤,相对少见。

    肾盂肿瘤

    肾盂肿瘤可经由血尿或肾区占位而发现。在后者,肾盂肿瘤需与更为常见的肾实质典型腺癌相区别。肾盂肿瘤也可由于尿液细胞学阳性、膀胱镜阴性,而行逆行肾盂造影发现。

    检查

    对于怀疑肾盂肿瘤的患者应行膀胱镜和上尿路集合系统影像学检查,包括静脉肾盂造影(IVP)、CT 尿路造影、逆行肾盂造影、输尿管镜、MRI 尿路造影。胸部影像学检查有助于除外可能存在的远处转移,并评估是否存在合并症。尿液细胞学检查(采取常规尿液或膀胱镜检查时获取的标本)可能有助于对癌细胞的鉴别。上述检查的结果或合并存在的其他特定的症状可能提示需行其他的影像学检查(诸如肾图或骨扫描)。

    初始治疗

    总体上肾盂肿瘤的初始治疗方法为手术。

    分化良好低级别肿瘤可经肾输尿管全长切除+膀胱袖状切除,或经输尿管镜保留肾脏手术,或经皮术式切除,术后±盆腔内化疗或BCG治疗。高级别或病灶较大、侵犯肾实质肿瘤则采取肾输尿管全长切除+膀胱袖状切除+区域淋巴结切除术。术后存在肾功能损害,则不建议行辅助治疗。因此,根据来自于膀胱癌研究数据推测,特定患者可行新辅助化疗61-63。若已存在转移或患者有其他合并症存在,则应考虑全身化疗,化疗方案与膀胱尿路上皮(移行细胞)癌的相似。

    上尿路细胞学检查阳性但影像学和活检阴性的患者中,治疗尚有争议,目前尚无公认的适宜治疗方案。对于这部分病人,严密的随访很有必要。

    随访

    术后治疗方案依据术中所见肿瘤的侵袭范围而定。病理学分期为pT0 或pT1 患者需在术后1 年内每3 月行膀胱镜检查一次,若结果为阴性,之后改为每6 月一次。若考虑行内镜下切除,则应每3-12 个月行输尿管镜和上尿路影像学检查(如IVP、逆行肾盂造影、CT、或MRI尿路造影)。

    病理学分期为pT2、pT3、pT4 或淋巴结阳性患者应考虑接受辅助化疗。同时,还应接受对全尿路的评估和其他影像学检查,以除外远处转移。

    输尿管肿瘤

    已成功治愈原发于膀胱的表浅肿瘤后患者也有可能会出现输尿管第二原发肿瘤。临床表现依肿瘤侵袭的范围不同而呈现差异。输尿管肿瘤可能在尿液细胞学阳性、膀胱镜检查阴性,因而进行输尿管选择性插管检查的患者中被发现。对于肿瘤侵犯范围更广的患者而言,可能会出现疼痛或梗阻。

    检查

    与肾盂肿瘤相似。

    治疗

    对于可手术切除的输尿管癌,初始的治疗手段为手术。具体术式依肿瘤位置(上、中、下段输尿管)和侵袭范围不同而存在差异。特定患者(如术前即已明确侵袭范围者)中,可考虑新辅助化疗120。

    起源于上段输尿管肿瘤有时可经内镜切除,但对于高级别者而言,更常采用肾输尿管全长+膀胱袖状切除术联合区域淋巴结切除。术中将一部分膀胱切除以保证肌壁间输尿管被完整切除。起源于中段输尿管的肿瘤可根据病理学分级和肿瘤大小不同进行分类。体积小的低级别肿瘤,特定患者中可行肿瘤完整切除术+输尿管输尿管端端吻合术或输尿管完整切除+回肠代输尿管术,或内镜下切除,或肾输尿管全长+膀胱袖状切除(可考虑行区域淋巴结切除)。体积大的高级别肿瘤常采取肾输尿管全长切除+膀胱袖状切除+区域淋巴结切除。输尿管远端的肿瘤可行输尿管远端切除+输尿管膀胱再植(在临床可行时推荐)、内镜下切除,某些肿瘤为高级别病例中可考虑肾输尿管全长切除+膀胱袖状切除联合区域淋巴结切除术。

    随访

    起源于其他部位肿瘤而言,术后诊疗计划依据最终的病理学分期制订。对于分期为pT1 或早于pT1 的患者而言,无需行术后辅助治疗,但推荐对尿路或尚存的肾单位(见肾盂肿瘤部分)进行一系列的复查。

    病灶较为广泛的患者而言,可考虑行术后全身辅助化疗,具体取决于患者的合并症,以及对化疗方案的预期耐受能力。进行辅助治疗的原因与膀胱癌相同。

    前列腺尿路上皮(移行细胞)癌

    前列腺尿路上皮(移行细胞)癌是具有单独分期系统的一类特殊肿瘤。在此意义上,必须将其与膀胱尿路上皮(移行细胞)癌侵透膀胱壁、侵及前列腺相区别。前列腺尿路上皮(移行细胞)癌可以发生于前列腺本身,但更常见的情况为起源于其他尿路上皮覆盖的区域。膀胱尿路上皮(移行细胞)癌的处理方式取决于疾病的侵及范围,尤其是其与尿道、前列腺腺管、腺泡和基质之间的关系。

    检查

    对前列腺可疑尿路上皮癌的检查包括直肠指诊(DRE)、膀胱镜检查+活检、前列腺TUR 活检(包括前列腺基质)。推荐基质多点活检。若DRE 发现异常,对于特定患者而言,则应测定前列腺特异抗原水平,并进行穿刺活检以除外原发前列腺癌。推荐行上尿路系统影像学检查。

    初始治疗

    等待明确组织学结果时,对于局限在尿道前列腺部、没有腺泡及基质侵犯的肿瘤,可以采用BCG 及经尿道前列腺切除术(TURP),后续治疗和膀胱浅表肿瘤是相似的。对于肿瘤侵犯导管,腺泡,或者基质的患者,必须另外再行胸片或者必要时行胸部CT 检查以除外转移性疾病,然后再进行膀胱前列腺切除术±尿道切除术。根据膀胱癌治疗相关资料推断,基质侵犯患者可能需要行新辅助化疗41-43。此外,对

    于只有导管和腺泡侵犯的患者而言,可考虑TURP 和BCG 治疗。初始治疗之后,对存在基质侵犯患者可考虑辅助化疗。经过TURP 和BCG治疗后局部复发的患者,应进行膀胱前列腺切除术±尿道切除术。

    原发尿道的恶性肿瘤

    原发尿道的恶性肿瘤罕见。与膀胱癌不同,尿道癌最常见组织学类型是鳞状细胞癌121。5 年总生存率为42%122,123。分期和肿瘤部位是男性患者最重要的预后因素,而肿瘤大小和组织学类型对女性患者也具有预后意义121,123。然而由于疾病发病率极低,目前尚缺乏强有力的前瞻性数据以指导临床决策。

    检查

    如怀疑存在尿道肿瘤,需行膀胱尿道镜检查。这包括EUA 和TUR或者经阴道活检。也推荐胸片及盆腔MRI 用于明确肿瘤侵袭范围。

    如有可触及腹股沟淋巴结,需进行胸/腹/盆CT+淋巴结活检。

    治疗

    Tis、Ta 或T1 患者需再次行TURBT。特定病例中,TURBT 后还应进行尿道内治疗。如患者已进行根治性膀胱切除术或者经皮尿路改道,可考虑行全尿道切除术。

    分期为T2 患者,治疗取决于患者性别及肿瘤部位。男性患者悬垂部肿瘤,可考虑行远端尿道切除或者部分阴茎切除术。病人可考虑在尿道切除术前行新辅助化疗(2B 类推荐)。切缘阳性者可能需再行手术、放疗或者放化疗。若肿瘤出现复发,治疗选择包括化疗、全阴茎切除术、放疗或综合治疗。

    分期为T2、病变在尿道球部男性患者,需行尿道切除术±膀胱前列腺切除术。病理分期为T3、T4,或者存在淋巴结转移的患者中可能需要考虑辅助化疗或化放疗。复发病例可行化疗和/或放疗。

    分期为T2 女性患者,初始治疗选择包括放化疗或者尿道切除术±膀胱切除术。部分尿道切除术与较高的尿道复发率相关124。对于复发的患者,可行放疗/化疗(均为2A 类推荐)或前盆腔脏器切除术(2B类推荐)。

    进展期尿道癌,多采用综合治疗的方式(即手术、化疗和放疗)。若采用化疗,治疗方案取决于组织学类型。一项队列研究显示下列术前化疗具有72%的有效率:鳞癌中的顺铂、吉西他滨和异环磷酰胺;腺癌中的5-FU、吉西他滨和以顺铂为基础的方案;尿路上皮癌中的MVAC 方案125。5-FU+丝裂霉素方案的化放疗联合在数例男性尿道鳞癌患者有效126。化放疗后接受挽救性手术治疗的患者5 年生存率(72%)高于仅接受化放疗者(54%)。

    分期为T3 或T4 但无临床淋巴结转移患者应接受新辅助化疗+巩固性手术/放疗,或放疗±化疗。若存在淋巴结转移,鳞癌中更倾向行放疗±化疗,此外亦可考虑行化疗+巩固性手术。复发的患者可能需行前盆腔脏器切除(2B 类推荐)±髂腹股沟淋巴结清扫术。单纯化疗或化疗+手术为2B 类推荐。

    存在远处转移的患者需根据组织学类型接受相应方案的化疗。

    膀胱的非尿路上皮肿瘤

    约10%的膀胱癌为非尿路上皮(非移行上皮)来源。该类肿瘤的病理学类型包括混合细胞型、单纯鳞癌、腺癌、小细胞癌、脐尿管癌和膀胱原发肉瘤。辅助化疗推荐与否取决于病理结果。尽管特定脐尿管癌需接受脐尿管完整切除术(脐韧带+脐完整切除),其中的一部分患者适宜行膀胱部分切除术;但大多数非尿路上皮侵袭性肿瘤患者通常接受的仍是膀胱切除术。无论任何分期的非尿路上皮性膀胱癌,尽管复发的风险可能较高,目前都没有证据支持进行术后辅助化疗。治疗膀胱尿路上皮(移行细胞)癌的一些处理原则经过细微改动后均可应用于此类肿瘤。上述细微改动在前文流程图中已述及。

    膀胱小细胞癌患者初始治疗的最佳方式为化疗(见NCCN 小细胞肺癌指南),若无转移,则之后接受放疗或者膀胱切除术作为巩固。膀胱原发肉瘤的治疗请见NCCN 的软组织肉瘤指南。

    总结

    尿路上皮癌是一类预后各不相同的疾病谱。一旦尿路任何一处出现肿瘤,患者都存在在原肿瘤部位或尿路的其他部位出现尿路原发第二肿瘤的可能,第二肿瘤的分期常与原发肿瘤相似或晚于原发肿瘤。由于大部分复发灶均很表浅,且能在内镜下切除;因此,尿路上皮癌的治疗中,持续监测肿瘤复发与否是必须的。目前正在寻找该病的每个亚类中,对预后和治疗方法具有提示意义的方法,以期提高疾病治愈率及膀胱保留率。

    疾病范围较广的患者,新的治疗方法主要为综合治疗(应用新近发展的手术方式或三维精确定位放疗)。尽管上述方法并不适用于所有患者,但它们带来了改善生活质量延长生存时间的希望。

    最后,转移性疾病中,目前研发的一些新药已显示出了较当前标准治疗更好的效果。因此,专家认为在接下数年中,尿路上皮癌的治疗将会迅速发展,所有分期患者预后均会得到改善。

    Table 1. Principles of Pathology Management:

    Malignancy Grading of Bladder Carcinoma: Old and New Systemsa,b



    aFrom Droller MJ. Bladder Cancer, Current Diagnosis and Treatment. Totowa (NJ):Humana Press, 2001.

    bSeveral classifications have been proposed for grading of tumors of the bladder epithelium. Because they are in general usage, the current NCCN Guidelines for Bladder and Upper Tract Cancers continue to use the WHO histologic classification of tumors of the urinary tract from 1973. However, a revised classification has been adopted by numerous organizations, including the WHO in its most recent publication in 2004. This classification has also been adopted by the College of AmericanPathologists, the American Society of Clinical Pathology, and the International Societyof Urological Pathology.

    Please note several major changes in this classification. First, the term transitional cell is changed to urothelial. Also, dysplastic changes of the urothelium without invasion are now classified either as carcinoma in situ or as dysplasia without specification of mild, moderate, or severe. Any dysplastic, flat, noninvasive lesion that does not meet the criteria of CIS is referred to as dysplasia.

    The criteria used for the new classification system are more specific than those for the 1973 WHO classification system. The entire classification system, including the range of types of tumors, is presented on pages 90–91 of the new WHO classification of tumors.

    References

    Busch C, Hawes D, Johansson S, Cote R. Pathologic assessment of bladder cancer and pitfalls in staging. In: Droller MJ, ed. Bladder Cancer, Current Diagnosis and Treatment. Totowa (NJ): Humana Press, 2001:149–182.

    Busch C, Algaba F. The WHO/ISUP 1998 and WHO 1999 systems for malignancy grading of bladder cancer. Scientific foundation and translation to one another and previous systems. Virchows Arch 2002;441:105–108.

    Check W. Bladder biopsies in step with clinical side. CAP Today (College of American Pathologists) 2004;18:43–54.

    Eble JN, Sauter G, Epstein JI, et al. Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon, France: IARC (International Agency for Research on Cancer) Press, 2004.

    Epstein JI, Amin MB, Reuter VR, Mostofi FK. The World Health Organization/International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Bladder Consensus Conference Committee. Am J Surg Pathol 1998;22:1435–1448.

    Murphy WM, Grignon DJ, Perlman EJ. Tumors of the Kidney, Bladder, and Related Urinary Structures. AFIP Atlas of Tumor Pathology. 4th series. Washington (DC): American Registry of Pathology, 2004.

    References

    1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin 2015;65:5-29. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25559415.

    2. Inoue K, Ohuchida J, Ohtsuka T, et al. Severe localized stenosis and marked dilatation of the main pancreatic duct are indicators of pancreatic cancer instead of chronic pancreatitis on endoscopic retrograde balloon pancreatography. Gastrointest Endosc 2003;58:510- 515. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14520282.

    3. Chalasani V, Chin JL, Izawa JI. Histologic variants of urothelial bladder cancer and nonurothelial histology in bladder cancer. Can Urol Assoc J 2009;3:S193-198. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20019984.

    4. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, eds. World Health Organization Classification of Tumors: Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon: IARC Press; 2004.

    5. Wasco MJ, Daignault S, Zhang Y, et al. Urothelial carcinoma with divergent histologic differentiation (mixed histologic features) predicts the presence of locally advanced bladder cancer when detected at transurethral resection. Urology 2007;70:69-74. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17656211.

    6. Kamat AM, Dickstein RJ, Messetti F, et al. Use of fluorescence in situ hybridization to predict response to bacillus Calmette-Guerin therapy for bladder cancer: results of a prospective trial. J Urol 2012;187:862-867. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22245325.

    7. Grossman HB, Soloway M, Messing E, et al. Surveillance for recurrent bladder cancer using a point-of-care proteomic assay. JAMA 2006;295:299-305. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16418465.

    American Urological Association. Guideline for the Management of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: (Stages Ta,T1, and Tis): Update(2007). 2007. Available at: https://www.auanet.org/common/pdf/education/clinicalguidance/ Bladder-Cancer.pdf. Accessed May 15, 2015.

    9. Pasin E, Josephson DY, Mitra AP, et al. Superficial bladder cancer: an update on etiology, molecular development, classification, and natural history. Rev Urol 2008;10:31-43. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18470273.

    10. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006;49:466-465; discussion 475-467. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16442208.

    11. Edge S, Byrd D, Compton C, eds. AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed. New York: Springer; 2010.

    12. Montironi R, Lopez-Beltran A. The 2004 WHO classification of bladder tumors: a summary and commentary. Int J Surg Pathol 2005;13:143-153. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15864376.

    13. Schmidbauer J, Witjes F, Schmeller N, et al. Improved detection of urothelial carcinoma in situ with hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy. J Urol 2004;171:135-138. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14665861.

    14. Jocham D, Witjes F, Wagner S, et al. Improved detection and treatment of bladder cancer using hexaminolevulinate imaging: a prospective, phase III multicenter study. J Urol 2005;174:862-866; discussion 866. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16093971.

    15. Grossman HB, Gomella L, Fradet Y, et al. A phase III, multicenter comparison of hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy and white light cystoscopy for the detection of superficial papillary lesions inpatients with bladder cancer. J Urol 2007;178:62-67. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17499283.

    16. Fradet Y, Grossman HB, Gomella L, et al. A comparison of hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy and white light cystoscopy for the detection of carcinoma in situ in patients with bladder cancer: a phase III, multicenter study. J Urol 2007;178:68-73; discussion 73. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17499291.

    17. Stenzl A, Burger M, Fradet Y, et al. Hexaminolevulinate guided fluorescence cystoscopy reduces recurrence in patients with nonmuscle invasive bladder cancer. J Urol 2010;184:1907-1913. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20850152.

    18.Hermann GG, Mogensen K, Carlsson S, et al. Fluorescence-guided transurethral resection of bladder tumours reduces bladder tumour recurrence due to less residual tumour tissue in Ta/T1 patients: a randomized two-centre study. BJU Int 2011;108:E297-303. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21414125.

    19. Yuan H, Qiu J, Liu L, et al. Therapeutic outcome of fluorescence cystoscopy guided transurethral resection in patients with non-muscle invasive bladder cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One 2013;8:e74142. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24058522.

    20. Burger M, Grossman HB, Droller M, et al. Photodynamic diagnosis of non-muscle-invasive bladder cancer with hexaminolevulinate cystoscopy: a meta-analysis of detection and recurrence based on raw data. Eur Urol 2013;64:846-854. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23602406.

    21. Rink M, Babjuk M, Catto JW, et al. Hexyl aminolevulinate-guided fluorescence cystoscopy in the diagnosis and follow-up of patients with non-muscle-invasive bladder cancer: a critical review of the current literature. Eur Urol 2013;64:624-638. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906669.

    22. O'Brien T, Ray E, Chatterton K, et al. Prospective randomized trial of hexylaminolevulinate photodynamic-assisted transurethral resection of bladder tumour (TURBT) plus single-shot intravesical mitomycin C vs conventional white-light TURBT plus mitomycin C in newly presenting non-muscle-invasive bladder cancer. BJU Int 2013;112:1096-1104.Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24053153.

    23. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, et al. EAU guidelines on nonmuscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder, the 2011 update. Eur Urol 2011;59:997-1008. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21458150.

    24. Herr HW. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. J Urol 1999;162:74-76. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10379743.

    25. Perlis N, Zlotta AR, Beyene J, et al. Immediate post-transurethral resection of bladder tumor intravesical chemotherapy prevents nonmuscle-invasive bladder cancer recurrences: an updated meta-analysis on 2548 patients and quality-of-evidence review. Eur Urol 2013;64:421-430. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23830475.

    26. Ehdaie B, Sylvester R, Herr HW. Maintenance bacillus Calmette-Guerin treatment of non-muscle-invasive bladder cancer: a critical evaluation of the evidence. Eur Urol 2013;64:579-585. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23711538.

    27. Gontero P, Oderda M, Mehnert A, et al. The impact of intravesical gemcitabine and 1/3 dose Bacillus Calmette-Guerin instillation therapy on the quality of life in patients with nonmuscle invasive bladder cancer: results of a prospective, randomized, phase II trial. J Urol 2013;190:857-862. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23545101.

    28. Brausi M, Oddens J, Sylvester R, et al. Side effects of Bacillus Calmette-Guerin (BCG) in the treatment of intermediate- and high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder: results of the EORTC genitourinary cancers group randomised phase 3 study comparing one-third dose with full dose and 1 year with 3 years of maintenance BCG. Eur Urol 2014;65:69-76. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23910233.

    29. Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden AP. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a metaanalysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 2004;171:2186-2190, quiz 2435. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15126782.

    30. Berrum-Svennung I, Granfors T, Jahnson S, et al. A single instillation of epirubicin after transurethral resection of bladder tumors prevents only small recurrences. J Urol 2008;179:101-105; discussion 105-106. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17997459.

    31. Bohle A, Leyh H, Frei C, et al. Single postoperative instillation of gemcitabine in patients with non-muscle-invasive transitional cell carcinoma of the bladder: a randomised, double-blind, placebocontrolled phase III multicentre study. Eur Urol 2009;56:495-503. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19560257.

    32. Gudjonsson S, Adell L, Merdasa F, et al. Should all patients with non-muscle-invasive bladder cancer receive early intravesical chemotherapy after transurethral resection? The results of a prospective randomised multicentre study. Eur Urol 2009;55:773-780. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19153001.

    33. Huncharek M, McGarry R, Kupelnick B. Impact of intravesical chemotherapy on recurrence rate of recurrent superficial transitional cell carcinoma of the bladder: results of a meta-analysis. Anticancer Res 2001;21:765-769. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11299841.

    34. Huncharek M, Geschwind JF, Witherspoon B, et al. Intravesical chemotherapy prophylaxis in primary superficial bladder cancer: a meta-analysis of 3703 patients from 11 randomized trials. J ClinEpidemiol 2000;53:676-680. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10941943.

    35. Grimm MO, Steinhoff C, Simon X, et al. Effect of routine repeat transurethral resection for superficial bladder cancer: a long-term observational study. J Urol 2003;170:433-437. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12853793.

    36. Bohle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal metaanalysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol 2003;169:90-95. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12478111.

    37. Han RF, Pan JG. Can intravesical bacillus Calmette-Guerin reduce recurrence in patients with superficial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials. Urology 2006;67:1216-1223. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16765182.

    38. Shelley MD, Kynaston H, Court J, et al. A systematic review of intravesical bacillus Calmette-Guerin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Ta and T1 bladder cancer. BJU Int 2001;88:209-216. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11488731.

    39. Shelley MD, Wilt TJ, Court J, et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin is superior to mitomycin C in reducing tumour recurrence in high-risk superficial bladder cancer: a meta-analysis of randomized trials. BJU Int 2004;93:485-490. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15008714.

    40. Lokeshwar VB, Habuchi T, Grossman HB, et al. Bladder tumor markers beyond cytology: International Consensus Panel on bladder tumor markers. Urology 2005;66:35-63. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16399415.

    41. Ramirez-Backhaus M, Dominguez-Escrig J, Collado A, et al. Restaging transurethral resection of bladder tumor for high-risk stageTa and T1 bladder cancer. Curr Urol Rep 2012;13:109-114. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22367558.

    42. Divrik RT, Yildirim U, Zorlu F, Ozen H. The effect of repeat transurethral resection on recurrence and progression rates in patients with T1 tumors of the bladder who received intravesical mitomycin: a prospective, randomized clinical trial. J Urol 2006;175:1641-1644. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16600720.

    43. Herr HW, Sogani PC. Does early cystectomy improve the survival of patients with high risk superficial bladder tumors? J Urol 2001;166:1296-1299. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11547061.

    44. Gofrit ON, Pode D, Lazar A, et al. Watchful waiting policy in recurrent Ta G1 bladder tumors. Eur Urol 2006;49:303-306; discussion 306-307. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16413659.

    45. Soloway MS, Bruck DS, Kim SS. Expectant management of small, recurrent, noninvasive papillary bladder tumors. J Urol 2003;170:438-441. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12853794.

    46. Steinberg G, Bahnson R, Brosman S, et al. Efficacy and safety of valrubicin for the treatment of Bacillus Calmette-Guerin refractory carcinoma in situ of the bladder. The Valrubicin Study Group. J Urol 2000;163:761-767. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10687972.

    47. Skinner EC, Goldman B, Sakr WA, et al. SWOG S0353: Phase II trial of intravesical gemcitabine in patients with nonmuscle invasive bladder cancer and recurrence after 2 prior courses of intravesical bacillus Calmette-Guerin. J Urol 2013;190:1200-1204. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23597452.

    48. Raj GV, Herr H, Serio AM, et al. Treatment paradigm shift may improve survival of patients with high risk superficial bladder cancer. J Urol 2007;177:1283-1286; discussion 1286. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17382713.

    49. Bohle A, Bock PR. Intravesical bacille Calmette-Guerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology 2004;63:682-686;discussion 686-687. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15072879.

    50. Sylvester RJ, van der MA, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002;168:1964-1970. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12394686.

    51. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Witjes JA, Kurth K. Bacillus calmette-guerin versus chemotherapy for the intravesical treatment of patients with carcinoma in situ of the bladder: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2005;174:86-91;discussion 91-92. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15947584.

    52. Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, et al. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol 2000;163:1124-1129. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10737480.

    53. Malmstrom PU, Sylvester RJ, Crawford DE, et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guerin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009;56:247-256. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19409692.

    54. Oddens J, Brausi M, Sylvester R, et al. Final results of an EORTCGU cancers group randomized study of maintenance bacillus Calmette-Guerin in intermediate- and high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the urinary bladder: one-third dose versus full dose and 1 year versus 3 years of maintenance. Eur Urol 2013;63:462-472. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23141049.

    55. Verma S, Rajesh A, Prasad SR, et al. Urinary bladder cancer: role of MR imaging. Radiographics 2012;32:371-387. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22411938.

    56. Leissner J, Hohenfellner R, Thuroff JW, Wolf HK. Lymphadenectomy in patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder; significance for staging and prognosis. BJU Int 2000;85:817-823. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10792159.

    57. Herr HW, Bochner BH, Dalbagni G, et al. Impact of the number of lymph nodes retrieved on outcome in patients with muscle invasive bladder cancer. J Urol 2002;167:1295-1298. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11832716.

    58. Herr HW, Faulkner JR, Grossman HB, et al. Surgical factors influence bladder cancer outcomes: a cooperative group report. J Clin Oncol 2004;22:2781-2789. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15199091.

    59. Konety BR, Joslyn SA, O'Donnell MA. Extent of pelvic lymphadenectomy and its impact on outcome in patients diagnosed with bladder cancer: analysis of data from the Surveillance, Epidemiology and End Results Program data base. J Urol 2003;169:946-950. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12576819.

    60. Wright JL, Lin DW, Porter MP. The association between extent of lymphadenectomy and survival among patients with lymph node metastases undergoing radical cystectomy. Cancer 2008;112:2401-2408. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18383515.

    61. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003;349:859-866.Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12944571.

    62. Sherif A, Holmberg L, Rintala E, et al. Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy in patients with invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic studies. Eur Urol 2004;45:297-303. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15036674.

    63. Winquist E, Kirchner TS, Segal R, et al. Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder: a systematic review and meta-analysis. J Urol 2004;171:561-569. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14713760.

    64. Kitamura H, Tsukamoto T, Shibata T, et al. Randomised phase III study of neoadjuvant chemotherapy with methotrexate, doxorubicin, vinblastine and cisplatin followed by radical cystectomy compared with radical cystectomy alone for muscle-invasive bladder cancer: Japan Clinical Oncology Group study JCOG0209. Ann Oncol 2014. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24669010.

    65. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data advanced bladder cancer (ABC) meta-analysis collaboration. Eur Urol 2005;48:202-205; discussion 205-206. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15939524.

    66. Plimack ER, Hoffman-Censits JH, Viterbo R, et al. Accelerated methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin is safe, effective, and efficient neoadjuvant treatment for muscle-invasive bladder cancer: results of a multicenter phase II study with molecular correlates of response and toxicity. J Clin Oncol 2014;32:1895-1901. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24821881.

    67. Griffiths G, Hall R, Sylvester R, et al. International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: long-term results of the BA06 30894 trial. J Clin Oncol 2011;29:2171-2177. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21502557.

    68. Hussain MH, Wood DP, Bajorin DF, et al. Bladder cancer: narrowing the gap between evidence and practice. J Clin Oncol 2009;27:5680-Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19858384.

    69. Adjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Eur Urol 2005;48:189-199; discussion 199-201. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15939530.

    70. Lehmann J, Franzaring L, Thuroff J, et al. Complete long-term survival data from a trial of adjuvant chemotherapy vs control after radical cystectomy for locally advanced bladder cancer. BJU Int 2006;97:42-47. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16336326.

    71. Stockle M, Wellek S, Meyenburg W, et al. Radical cystectomy with or without adjuvant polychemotherapy for non-organ-confined transitional cell carcinoma of the urinary bladder: prognostic impact of lymph node involvement. Urology 1996;48:868-875. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8973669.

    72. Skinner DG, Daniels JR, Russell CA, et al. The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: a prospective comparative trial. J Urol 1991;145:459-464; discussion 464-457. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1997689.

    73. Cognetti F, Ruggeri EM, Felici A, et al. Adjuvant chemotherapy with cisplatin and gemcitabine versus chemotherapy at relapse in patients with muscle-invasive bladder cancer submitted to radical cystectomy: an Italian, multicenter, randomized phase III trial. Ann Oncol 2011. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21859900.

    74. Millikan R, Dinney C, Swanson D, et al. Integrated therapy for locally advanced bladder cancer: final report of a randomized trial of cystectomy plus adjuvant M-VAC versus cystectomy with both preoperative and postoperative M-VAC. J Clin Oncol 2001;19:4005-4013. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11600601.

    75. Zaghloul MS, Awwad HK, Akoush HH, et al. Postoperative radiotherapy of carcinoma in bilharzial bladder: improved disease free survival through improving local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys1992;23:511-517. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1612951.

    76. Cozzarini C, Pellegrini D, Fallini M, et al. Reappraisal of the role of adjuvant radiotherapy in muscle-invasive transitional cell carcinoma of the bladder. International Journal of Radiation Oncology, Biology,Physics 1999;45(Suppl):221-222. Available at:http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0360301699901621.

    77. Huddart RA, Hall E, Hussain SA, et al. Randomized noninferiority trial of reduced high-dose volume versus standard volume radiation therapy for muscle-invasive bladder cancer: results of the BC2001 trial (CRUK/01/004). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;87:261-269. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23958147.

    78. Mak RH, Zietman AL, Heney NM, et al. Bladder preservation: optimizing radiotherapy and integrated treatment strategies. BJU Int 2008;102:1345-1353. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19035903.

    79. Gakis G, Efstathiou J, Lerner SP, et al. ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 2012: Radical Cystectomy and Bladder Preservation for Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder. Eur Urol 2012. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22917985.

    80. Fedeli U, Fedewa SA, Ward EM. Treatment of muscle invasive bladder cancer: evidence from the National Cancer Database, 2003 to 2007. J Urol 2011;185:72-78. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21074192.

    81. Shipley WU, Kaufman DS, Zehr E, et al. Selective bladder preservation by combined modality protocol treatment: long-term outcomes of 190 patients with invasive bladder cancer. Urology 2002;60:62-67; discussion 67-68. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12100923.

    82. Shipley WU, Winter KA, Kaufman DS, et al. Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy: initial results of Radiation Therapy Oncology Group 89-03. J Clin Oncol 1998;16:3576-3583. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9817278.

    83. Herr HW, Bajorin DF, Scher HI. Neoadjuvant chemotherapy and bladder-sparing surgery for invasive bladder cancer: ten-year outcome. J Clin Oncol 1998;16:1298-1301. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9552029.

    84. Housset M, Maulard C, Chretien Y, et al. Combined radiation and chemotherapy for invasive transitional-cell carcinoma of the bladder: a prospective study. J Clin Oncol 1993;11:2150-2157. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8229129.

    85. Coppin CM, Gospodarowicz MK, James K, et al. Improved local control of invasive bladder cancer by concurrent cisplatin and preoperative or definitive radiation. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1996;14:2901-2907. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8918486.

    86. James ND, Hussain SA, Hall E, et al. Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. N Engl J Med 2012;366:1477-1488. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22512481.

    87. Herr HW. Conservative management of muscle-infiltrating bladder cancer: prospective experience. J Urol 1987;138:1162-1163. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3669160.

    88. Sweeney P, Kursh ED, Resnick MI. Partial cystectomy. Urol Clin North Am 1992;19:701-711. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1441027.

    89. Sternberg CN, Pansadoro V, Calabro F, et al. Can patient selection for bladder preservation be based on response to chemotherapy?Cancer 2003;97:1644-1652. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12655521.

    90. Rodel C, Grabenbauer GG, Kuhn R, et al. Combined-modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol 2002;20:3061-3071. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12118019.

    91. Efstathiou JA, Spiegel DY, Shipley WU, et al. Long-term outcomes of selective bladder preservation by combined-modality therapy for invasive bladder cancer: the MGH experience. Eur Urol 2012;61:705-711. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22101114.

    92. Zapatero A, Martin De Vidales C, Arellano R, et al. Long-term Results of Two Prospective Bladder-sparing Trimodality Approaches for Invasive Bladder Cancer: Neoadjuvant Chemotherapy and Concurrent Radio-chemotherapy. Urology 2012. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22999456.

    93. Kaufman DS, Winter KA, Shipley WU, et al. The initial results in muscle-invading bladder cancer of RTOG 95-06: phase I/II trial of transurethral surgery plus radiation therapy with concurrent cisplatin and 5-fluorouracil followed by selective bladder preservation or cystectomy depending on the initial response. Oncologist 2000;5:471-476. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11110598.

    94. Hagan MP, Winter KA, Kaufman DS, et al. RTOG 97-06: initial report of a phase I-II trial of selective bladder conservation using TURBT, twice-daily accelerated irradiation sensitized with cisplatin, and adjuvant MCV combination chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:665-672. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14529770.

    95. Kaufman DS, Winter KA, Shipley WU, et al. Phase I-II RTOG study (99-06) of patients with muscle-invasive bladder cancer undergoing transurethral surgery, paclitaxel, cisplatin, and twice-daily radiotherapy followed by selective bladder preservation or radical cystectomy andadjuvant chemotherapy. Urology 2009;73:833-837. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19100600.

    96. Mitin T, Hunt D, Shipley WU, et al. Transurethral surgery and twicedaily

    radiation plus paclitaxel-cisplatin or fluorouracil-cisplatin with selective bladder preservation and adjuvant chemotherapy for patients with muscle invasive bladder cancer (RTOG 0233): a randomised multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol 2013;14:863-872. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23823157.

    97. Efstathiou JA, Bae K, Shipley WU, et al. Late pelvic toxicity after bladder-sparing therapy in patients with invasive bladder cancer: RTOG 89-03, 95-06, 97-06, 99-06. J Clin Oncol 2009;27:4055-4061. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19636019.

    98. Kaufman D, Raghavan D, Carducci M, et al. Phase II trial of gemcitabine plus cisplatin in patients with metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol 2000;18:1921-1927. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10784633.

    99. von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005;23:4602-4608. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16034041.

    100. Sternberg CN, de Mulder PH, Schornagel JH, et al. Randomized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor versus classic MVAC in advanced urothelial tract tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol no. 30924. J Clin Oncol2001;19:2638-2646. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11352955.

    101. Sternberg CN, de Mulder P, Schornagel JH, et al. Seven year update of an EORTC phase III trial of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelialtract tumours. Eur J Cancer 2006;42:50-54. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16330205.

    102. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;18:3068-3077. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11001674.

    103. De Santis M, Bellmunt J, Mead G, et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/ carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer "unfit" for cisplatin-based chemotherapy: phase II--results of EORTC study 30986. J Clin Oncol 2009;27:5634-5639. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19786668.

    104. Burch PA, Richardson RL, Cha SS, et al. Phase II study of paclitaxel and cisplatin for advanced urothelial cancer. J Urol 2000;164:1538-1542. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11025699.

    105. Meluch AA, Greco FA, Burris HA, 3rd, et al. Paclitaxel and gemcitabine chemotherapy for advanced transitional-cell carcinoma of the urothelial tract: a phase II trial of the Minnie pearl cancer research network. J Clin Oncol 2001;19:3018-3024. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11408496.

    106. Bellmunt J, Guillem V, Paz-Ares L, et al. Phase I-II study of paclitaxel, cisplatin, and gemcitabine in advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium. Spanish Oncology Genitourinary Group. J Clin Oncol 2000;18:3247-3255. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10986057.

    107. Hussain M, Vaishampayan U, Du W, et al. Combination paclitaxel,carboplatin, and gemcitabine is an active treatment for advanced urothelial cancer. J Clin Oncol 2001;19:2527-2533. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11331332.

    108. Pectasides D, Glotsos J, Bountouroglou N, et al. Weekly chemotherapy with docetaxel, gemcitabine and cisplatin in advanced transitional cell urothelial cancer: a phase II trial. Ann Oncol 2002;13:243-250. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11886001.

    109. Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM, et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987. J Clin Oncol 2012;30:1107-1113. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22370319.

    110. Lorusso V, Pollera CF, Antimi M, et al. A phase II study of gemcitabine in patients with transitional cell carcinoma of the urinary tract previously treated with platinum. Italian Co-operative Group on Bladder Cancer. Eur J Cancer 1998;34:1208-1212. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9849481.

    111. McCaffrey JA, Hilton S, Mazumdar M, et al. Phase II trial of docetaxel in patients with advanced or metastatic transitional-cell carcinoma. J Clin Oncol 1997;15:1853-1857. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9164195.

    112. Papamichael D, Gallagher CJ, Oliver RT, et al. Phase II study of paclitaxel in pretreated patients with locally advanced/metastatic cancer of the bladder and ureter. Br J Cancer 1997;75:606-607. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9052419.

    113. Vaughn DJ, Broome CM, Hussain M, et al. Phase II trial of weekly paclitaxel in patients with previously treated advanced urothelial cancer. J Clin Oncol 2002;20:937-940. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11844814.

    114. Sweeney CJ, Roth BJ, Kabbinavar FF, et al. Phase II study of pemetrexed for second-line treatment of transitional cell cancer of the urothelium. J Clin Oncol 2006;24:3451-3457. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16849761.

    115. Galsky MD, Iasonos A, Mironov S, et al. Phase II trial of dosedense doxorubicin plus gemcitabine followed by paclitaxel plus carboplatin in patients with advanced urothelial carcinoma and impaired renal function. Cancer 2007;109:549-555. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17200962.

    116. Galsky MD, Mironov S, Iasonos A, et al. Phase II trial of pemetrexed as second-line therapy in patients with metastatic urothelial carcinoma. Invest New Drugs 2007;25:265-270. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17146733.

    117. Witte RS, Elson P, Bono B, et al. Eastern Cooperative Oncology Group phase II trial of ifosfamide in the treatment of previously treated advanced urothelial carcinoma. J Clin Oncol 1997;15:589-593.Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9053481.

    118. Han KS, Joung JY, Kim TS, et al. Methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin combination regimen as salvage chemotherapy for patients with advanced or metastatic transitional cell carcinoma after failure of gemcitabine and cisplatin chemotherapy. Br J Cancer 2008;98:86-90. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18087289.

    119. Picozzi S, Ricci C, Gaeta M, et al. Upper urinary tract recurrence following radical cystectomy for bladder cancer: a meta-analysis on 13,185 patients. J Urol 2012;188:2046-2054. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23083867.

    120. Audenet F, Yates DR, Cussenot O, Roupret M. The role of chemotherapy in the treatment of urothelial cell carcinoma of the upper urinary tract (UUT-UCC). Urol Oncol 2010. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20884249.

    121. Dayyani F, Hoffman K, Eifel P, et al. Management of Advanced Primary Urethral Carcinomas. BJU Int 2014. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24447439.

    122. Dalbagni G, Zhang ZF, Lacombe L, Herr HW. Male urethral carcinoma: analysis of treatment outcome. Urology 1999;53:1126-1132. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10367840.

    123. Grigsby PW. Carcinoma of the urethra in women. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:535-541. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9635699.

    124. Dimarco DS, Dimarco CS, Zincke H, et al. Surgical treatment for local control of female urethral carcinoma. Urol Oncol 2004;22:404-409. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15464921.

    125. Dayyani F, Pettaway CA, Kamat AM, et al. Retrospective analysis of survival outcomes and the role of cisplatin-based chemotherapy in patients with urethral carcinomas referred to medical oncologists. Urol Oncol 2013;31:1171-1177. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22534087.

    126. Cohen MS, Triaca V, Billmeyer B, et al. Coordinated chemoradiation therapy with genital preservation for the treatment of primary invasive carcinoma of the male urethra. J Urol 2008;179:536-541; discussion 541. Available at:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18076921.

    127. Lorusso V, Manzione L, De Vita F, et al. Gemcitabine plus cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urinary tract: a phase II multicenter trial. J Urol 2000;164:53-56. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10840423.

    128. Roberts JT, von der Maase H, Sengelov L, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine/cisplatin and methotrexate/vinblastine/doxorubicin/cisplatin in patients with locally advanced and metastatic bladder cancer. Ann Oncol 2006;17 Suppl 5:v118-122. Available at:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16807438.

    点击下载膀胱癌NCCN指南