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泌尿肿瘤专题

转移性尿路上皮癌的内科治疗进展
2010-09-29 本站编辑上一篇 | 下一篇

    北京大学肿瘤医院 崔传亮 郭 军

    膀胱癌是最常见的泌尿生殖系肿瘤之一,其发病率逐年上升,其中尿路上皮癌约占90 %~95 %,鳞状细胞癌约占3 % ,腺癌约占2 % ,小细胞癌约占1%。大约20%的尿路上皮癌就诊时已出现转移,另外浅表或局部侵润型患者手术后也会出现远处转移,所以转移性尿路上皮癌的处理是临床上经常会遇到的问题。
    转移性尿路上皮癌最佳支持治疗的中位生存期(OS)约为4-6个月,M-VAC方案(顺铂,甲氨蝶呤,阿霉素,长春碱)可延长患者的生存期至8-12个月,所以目前全身化疗仍是转移性尿路上皮癌重要的治疗选择,但80%的患者最终仍死于肿瘤,因此,临床上需要更为有效及耐受性更好的治疗方法。


    一、 全身化疗
    (1)单药化疗:
    尿路上皮癌是一种化疗敏感性肿瘤,多种不同作用机理的药化疗物对其有效,但单药有效率多为中等。例如顺铂反应率(RR)为17%,III期试验为12%(1),卡铂,II期试验的RR为12-14%,其他90年代的新药,包括吉西他滨,紫杉醇类(紫杉醇,多烯紫杉醇),奥沙利铂,培美曲塞等均证实有一定单药有效率。在这些药物中,紫杉醇(RR42%)(2),吉西他滨(RR 27-29%)(3)目前在不同的治疗方案中得到了广泛的研究,而且两种药物均显示了可喜的疗效。
    (2)联合化疗:
    传统的联合化疗方案,如顺铂为基础的联合方案,包括M-VAC方案及CMV方案(甲氨蝶呤,长春碱,顺铂)临床作为标准治疗方案应用已超过15年,总RR 为50-70%,完全缓解率(CR)15-25%(4,5),但几乎所有有效的患者均在1年内进展,总生存12个月左右(6)。在随机对照研究中,M-VAC方案轻度优于单药顺铂方案以及卡铂为基础的方案。尽管CM、CMV、M-VAC方案从未在随机研究中进行过比较,但多数研究者将M-VAC作为进展期尿路上皮癌的标准治疗。
    长期随访表明,接受M-VAC方案治疗的患者中3.7%可以得到超过6年的无病生存,但该方案不良反应较大,同时使用G-CSF或者GM-CSF可使更多患者能够按时完成治疗方案。EORTC III(7,8)强化剂量的M-VAC方案与常规剂量相比,RR 36.7% vs.26.2%,无进展生存(PFS)9.5个月vs.8.1个月(P=0.03),但并未改善患者总生存。
    (3)两药联合方案
    多项II期临床研究表明,铂类为基础的联合方案,如吉西他滨+顺铂(GP)方案RR在41-57%之间,CR占13-22%,中位总生存为12.5-14.3个月。基于上述临床研究,一项多中心III期临床研究将GP与M-VAC方案进行了比较,RR与PFS时间与II期临床研究相近(9),中位总生存分别为13.8个月,14.8个月,HR 1.04,但GP方案毒性显著低于M-VAC方案,因此风险获益比更高。目前认为GP方案可以作为转移性尿路上皮癌有价值的治疗选择。
    基于单药治疗的有效性,研究者也尝试了顺铂与其他药物的联合方案,如紫杉醇联合顺铂,多项II期临床研究(10-12)表明,RR为52-62%,CR占15-32%。另外在多烯紫杉醇联合顺铂(DC方案)的II期临床研究中,RR为52-62%,总生存 8.2-13.6个月,但Hellenic Group III期随机研究证实,DC方案疗效和生存并未优于M-VAC方案(13)。
    目前,NCCN(14)及ESMO (15)治疗指南均推荐铂类为基础的治疗方案,包括M-VAC或者GP方案。其他治疗选择包括紫杉醇+顺铂,吉西他滨+紫杉醇,吉西他滨+多烯紫杉醇,紫杉醇+吉西他滨+顺铂,以及吉西他滨+顺铂+多烯紫杉醇等。对于不能耐受顺铂化疗的药物可以选择卡铂为基础的方案或单药吉西他滨/紫杉醇。
    (4)其他铂类为基础的方案
    卡铂与顺铂相比,应用更方便,毒性反应更低,在II期临床研究中,紫杉醇+卡铂方案RR从21-63%不等,但多数为部分缓解(PR)。但在SWOG试验中,RR只有14%,中位生存只有9个月(16),分析结果可能与患者体力状况(PS)评分差及多数有内脏转移有关。多项II期临床研究也对吉西他滨+卡铂(GC)方案进行了研究,EORTC 30986多中心III期临床研究比较了GC方案与M-VAC方案(17),研究共入组238例患者,每组119例,GC(G 1000 mg/m2 d1,8,C AUC=4.5) q21 天或M-CAVI (M 30 mg/m2 d1,15,22, C AUC=4.5 d1,VI 3 mg/m2 );RR:GC 41.2% vs.30.3% M-CAVI (p=0.08)。中位总生存为9.3个月vs.8.1个月M(p = 0.64)。
    目前推荐,如果患者能够耐受顺铂的话,顺铂为基础的联合化疗仍是转移性尿路上皮癌的标准治疗。但对于不能耐受顺铂的患者,卡铂方案仍是可选方案。
    (5)不含铂类的方案
    为避免顺铂相关的胃肠道反应及肾毒性,同时不降低治疗效果,国内外研究者对非铂方案也进行了研究。在一项II期临床研究中,每周方案的紫杉醇+吉西他滨RR高达69%(18),但3例患者出现4度的肺毒性,应注意该方案的不良反应。其他方案包括多西紫杉醇+吉西他滨,培美曲塞+吉西他滨,均报道了一定的有效率,但均有不能程度的不良反应。由于证据尚不充分,所以目前非铂的联合方案只建议用于临床试验。
    (6)三药联合的化疗方案
    由于紫杉醇在转移性尿路上皮癌中疗效显著,研究者将其加入了吉西他滨+顺铂的联合方案组成了三药方案(TGP)。西班牙研究组(SOGUG)进行了该方案的I/II 期临床试验(19),在58例患者中,RR可达到78%,并且I期研究的患者总生存可达到24个月,II期研究患者的总生存可以达到15.6个月。基于此项研究结果,EORTC III期组间研究(30987)比较了GP与TGP方案,研究入组627例一线治疗的患者(20),与GP方案相比,TGP方案有效率更高,分别为RR 57.1%(CR 15%)vs.46.4%(10%),P=0.02,PFS,OS均有延长趋势,但尚未达到统计学差异,分别为PFS 8.4个月vs.7.7个月,P=0.1,OS 15.7个月vs. 12.8个月,P=0.1,HR=0.86。亚组分析发现,膀胱原发的尿路上皮癌三药方案生存获益明显,P=0.03,推测原因可能与下尿路肿瘤与上尿路肿瘤来源不同,对化疗敏感性不同有关。
    其他三药联合方案包括在TGP方案中使用卡铂替代顺铂,一项II期临床研究,入组49例一线治疗的患者,RR 68%,中位生存期14.7个月(21),但另一项临床研究有效率稍低,RR 45% ,总生存11个月(22)。其他一些联合方案如紫杉醇+顺铂+甲氨蝶呤,顺铂+吉西他滨+阿霉素等方案,有效率40-67%不等,目前尚未大范围临床应用。
    (7)二线化疗
    一线治疗失败的患者多数预后较差,目前含对于铂方案治疗失败的二线治疗患者,无标准方案,多采用基于紫杉醇,异环磷酰胺,吉西他滨,奥沙利铂等药物的方案治疗,RR文献报道在30%左右。对于采用M-VAC方案治疗有效但在12个月后出现肿瘤进展的患者可考虑继续使用原方案。
    目前研究较有希望的二线药物有两种:培美曲塞是一种多靶点的抗叶酸药物,在一项近期的II期研究中,47例二线治疗的转移性尿路上皮癌患者接受培美曲塞治疗,RR可达到27.7%,3例CR,总生存可达到9.8个月(23);另外一种药物是长春氟宁,作用与微管,目前研究用于铂类治疗失败的二线方案,RR可达16%,中位生存6个月,进一步的研究结果有待于III期与最佳支持治疗对照研究的结果。


    二、转移性疾病的手术治疗
    2010年ASCO大会报道了M.D Anderson 肿瘤中心的回顾性分析(24),共有26例行转移性尿路上皮癌患者行手术切除,其中肺转移占80%,淋巴结转移占20%,术后中位无进展生存为6.5个月,并且该组患者总生存延长,术后5年仍有35% 的患者存活,表明转移病灶的手术治疗是可行的。但该组患者的选择性较强,应进行进一步的前瞻性研究来确定如何选择手术病人,使患者从手术干预中获益。有专家建议,化疗前转移部位局限于原发灶或引流区域淋巴结并且对术前化疗有效的患者可考虑手术治疗(25)。


    三、研究进展
    目前转移性尿路上皮癌的治疗的进展主要集中于根据分子标记物预测化疗的敏感性及靶向药物治疗。
    (1)目前预测预后及治疗反应的因子主要包括临床因素及分子标记物。对接受M-VAC方案治疗的患者进行多因素分析发现,KPS评分低于80分及存在内脏转移是两个重要的预后因素(26),基于上述高危因素分析,存在0,1,2个高危因素的患者其中位生存分别为33个月,13.4个月,9.3个月(P=0.00001)。类似的结果也在西班牙研究中TGP三药方案的研究中得到了证实。
    分子技术研究的发展有助于寻找可靠的肿瘤标记物作为临床医师个体化治疗的指导,但目前研究尚没有临床可作为常规应用的分子标记物。如Bcl-2,P53,EGFR,bFGF,VEGF,MMP9,IL-8等,目前尚并不能根据上述标记物的检测作为疗效或者预后判断的因子。但相信在不久的将来,新的临床试验将更多的考虑到肿瘤基因表达差异等分子因素来指导个体化治疗。
    (2)靶向治疗
    表皮生长因子受体(EGFR)在尿路上皮癌的表层细胞表达活跃,并与肿瘤的侵袭性相关,近期针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂或单克隆抗体在尿路上皮癌中的应用进行了多项研究。
    CALGB 90102报道吉非替尼治疗转移性尿路上皮癌,有效率较低并且不良反应明显(27)。
    Trastuzumab是HER2的单克隆抗体,在一项联合紫杉醇+吉西他滨+卡铂的II期临床试验中,对于HER2阳性的患者中,RR可达到70%,并且总生存可以达到14个月(28)。2010年ASCO大会报道,另一种EGFR 单抗Cetuximab (Ctx)联合吉西他滨+顺铂的研究正在进行中(29)。
    拉帕替尼同时作用于Her2及Her1,它在一项II期临床研究中也观察到了初步疗效,EORTC对于拉帕替尼联合GP方案或将其作为化疗有效后维持治疗的研究正在进行中。
    抗血管生成治疗是转移性尿路上皮癌的另外一个重要的治疗靶点。抗VEGF药物如索拉芬尼、舒尼替尼、贝伐单抗用于转移性尿路上皮癌的治疗目前均进行了相关研究。2010年ASCO大会报道,AUO-AB 31/05是一项随机双盲的II期临床研究(30),患者接受GP方案联合索拉芬尼或者安慰剂治疗,研究共入组85例患者,44例患者接受安慰剂治疗,41例接受索拉芬尼治疗,目前随访两组的治疗毒性相似,RR及PFS情况有待于进一步报道。
    2010年ASCO同样报道了一项吉西他滨+顺铂+舒尼替尼的II期临床研究结果(31),研究入组15例一线治疗的转移性尿路上皮癌患者,采用吉西他滨 1000 mg/m2 IV (d 1,8), 顺铂 70 mg/m2 IV (d 1), 舒尼替尼 37.5 mg 口服 (d 1-14),21天为一周期 (共6周期), 该方案初步有效率CR(6.7%);PR (26.7%), 未确认PR (26.7%), 但该方案不良反应明显,常见的3-4级毒性为中性粒细胞降低 (80%),血小板降低 (60%),贫血 (20%),目前研究者认为该治疗方案患者无法耐受,其机理可能与舒尼替尼对flt-3及c-kit的抑制有关,进一步的剂量调整或者联合其他抗血管药物治疗有待于进一步研究。
    ASCO大会上还报道了GU04-75研究吉西他滨+顺铂+贝伐单抗作为一线治疗转移性尿路上皮癌的研究结果(32),研究入组43例患者,CR 9 例(21%, 95% CI 10-36%), PR 22例(51%,95% CI 36-67%);RR 72% (95% CI 56-85%)。中位PFS 8.2个月(95% CI 7.3 - 10.5),中位OS 20.4个月(95% CI 14.7-23.4)。但该治疗方案与抗血管治疗相关的不良反应常见,如深静脉血栓/肺栓塞 21%,出血7%, 高血压 5%,其治疗风险获益比目前有待于III期临床研究证实。


    四、总结
       目前,转移性尿路上皮癌的治疗已经达到了一个平台期,但新的靶向治疗药物给转移性尿路上皮癌的治疗带来了新的希望和挑战,我们期待着更多的前瞻性研究能够明确这些药物在晚期患者治疗中的地位。同样,新的临床和分子标记物正在探索之中,这将有助于转移性尿路上皮癌的优化治疗,希望新的分子标记物及化疗和靶向治疗的联合能够给患者来新的曙光。


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