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治疗指南

肾癌NCCN指南2009-V1
2008-10-31 guojun下一篇

    肾癌治疗指南2009年第1版与2008年第1版的变化有:

    1. 分期检查中,增加了”如临床提示,可针吸活检”;
    2. 分期检查中“移行细胞癌”已被明确为“尿路上皮癌”
    3. 晚期肾癌透明细胞为主型的一线治疗中,增加了“对于某些患者(除外高危患者)推荐CCI-779”(2B类证据)
    4. 晚期肾癌透明细胞为主型的一线治疗中,贝伐+干扰素由2A类证据改成了1类证据
    5. 晚期肾癌透明细胞为主型的二线治疗中,低剂量IL-2+干扰素由2B类证据改成了3类证据。
    6.  手术治疗中新增了:对于小的肿瘤,可由某些经验丰富的专家实施冷冻或射频治疗,但缺乏与开放手术对照的大规模研究证据。

     

     

    初期检查

     

    初始治疗

    随访(2B

     

    可疑肿块

    ·病史和查体
    ·血常规,生化全项,LDH
    ·尿常规
    ·腹部/盆腔CT(平扫或增强都可)
    ·胸部影像学检查
    ·如CT提示腔静脉血栓或肾功不全行腹部MRI
    ·根据临床,行骨扫描或头颅核磁
    · 如果怀疑尿路上皮癌(如中心型肿物),可行尿细胞学或输尿管镜检查
    · 如临床提示,可考虑针吸活检

     

     


    Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ期a

    肾切除b

    观察

    考虑参加临床实验行辅助治疗

     

    头2年每6月复查1次,以后5年每年1次
    ·病史和查体
    ·生化全项,LDH
    4-6月时(以后视情况进行),行胸腹部CT

    复发(参看一线治疗)

    Ⅳ期

    孤立转移灶外科可切除者

     

    肾切除+手术切除转移灶

    复发(参看一线治疗)

    原发灶c有可能切除伴多发转移灶

     

    在全身治疗之前对某些患者行姑息性肾切除(减瘤)

    参看一线治疗

    不可切除c

    参看一线治疗

    a鼓励患者进入临床试验
    b 参考“手术的原则”一节
    c根据症状和转移的程度进行个体化治疗;

    注意:所有的推荐项目基于2A类证据除非特别标明。
    临床试验:NCCN坚信肿瘤病人进入临床试验是最佳的。

     

     

     

    一线治疗

     

    后续治疗(采用交叉方案)

    复发或Ⅳ期或不能手术切除者

     

     

     

     

     

     


    透明细胞为主型

    临床试验

    舒尼替尼(1类证据)

    预后差的患者d用CCI-779(1类证据)预后好或中等的某些患者为2B类证据

    贝伐单抗+干扰素(1类证据)

    高剂量IL-2(某些患者)
    1
    索拉芬尼(某些患者)
    同时
    予最好的支持治疗e;

     

     

     

     

    进展

    临床试验(优选)

    索拉芬尼(用于细胞因子治疗后为1类证据,如用于酪氨酸激酶抑制剂治疗后为2A类证据)

    舒尼替尼(用于细胞因子治疗后为1类证据,如用于酪氨酸激酶抑制剂治疗后为2A类证据)

    CCI-779(用于细胞因子治疗后为2A类证据,如用于酪氨酸激酶抑制剂治疗后为2B类证据)

    干扰素(2B类证据)

    高剂量IL-2(2B类证据)

    低剂量IL-2±干扰素(3类证据)

    贝伐单抗(2B类证据)
    同时
    予最好的支持治疗e

    非透明细胞型

    临床试验(优选)

    CCI-779(预后不良的患者为1类证据,否则为2A类证据)

    索拉芬尼

    舒尼替尼

    化疗(3类证据):
    吉西他滨或卡培他滨或脱氧氟尿苷或5-Fu或阿霉素(仅肉瘤样癌)
    同时
    予最好的支持治疗e

    d:预后差的患者为:超过3个影响生存的不良因素,见后;e:最好的支持治疗包括姑息性放疗,转移灶切除或治疗骨转移的双磷酸盐等。

    肾切除手术:

     

    以下情况可行保肾手术:
    •多原发灶
    •孤立肾
    •肾功不全
    •某些小的单侧肿瘤

    可选择性行淋巴结切除

    如未侵及肾上腺或不属于高危肿瘤(根据大小和位置)可保留肾上腺。

    如下腔静脉广泛受累则需特殊的医疗小组处理。

    无法手术者可选择观察或消融术。

    对于小的肿瘤,可由某些经验丰富的专家实施冷冻或射频治疗,但缺乏与开放手术对照的大规模研究证据。

    影响生存的预测指标:

     

    预后差的患者指≥3个不良预测指标

     LDH>1.5倍正常值高限
     HGB<正常值低限
     校准血钙>10mg/dl(2.5mmol/L)
     初始诊断与开始全身治疗的时间小于1年
     KPS评分≤70
     转移灶≥2个

    分期(2002年AJCC 第6版,AJCC:American joint committee on cancer)

    表1

    远处转移(M

    肾细胞癌AJCC分期

    Mx 远处转移无法评价

     

    原发肿瘤(T

    M0 无远处转移
    M1 远处转移

    TX 原发灶无法评价

    分期

    T0 无肿瘤证据

    Ⅰ期 T1 N0 M0

    T1 最大径≤7cm,局限于肾

    Ⅱ期 T2 N0 M0

    T1a 最大径≤4cm,局限于肾

    Ⅲ期 T1 N1 M0

    T1b 7cm<最大径<4cm,局限于肾

    T2 N1 M0

    T2 最大径≥7cm,局限于肾

    T3 N0 M0

    T3 侵及大静脉或肾上腺或膈肌组织但未超出Gerota包膜

    T3 N1 M0
    T3a N0 M0

    T3a 直接侵犯肾上腺或肾周和/或肾周脂肪但未超出Gerota包膜

    T3a N0 M0
    T3b N0 M0

    T3b 侵犯肾静脉或分支或腹段下腔静脉癌栓

    T3b N1 M0
    T3c N0 M0

    T3c 胸段下腔静脉癌栓或侵犯下腔静脉壁

    T3c N1 M0
    Ⅳ期 T4 N0 M0

    T4 肿瘤超出Gerota包膜

    T4 N1 M0

     

    淋巴结(N

    任何T N2 M0
    任何T 任何N M1

    Nx 区域淋巴结无法评价

    注:登陆www.cancerstaging.net 可获更多信息。

    N0 无淋巴结转移

    N1 一个区域淋巴结转移

    N2 多个区域淋巴结转移

    ﹡注意:单侧或双侧不影响N分期

    注意:如果行淋巴结切除,至少送检8个淋巴结。

     正文

     

    NCCN分类准则
    1类证据:NCCN一致认可,基于高级别证据得出(多中心、大规模、随机试验);
    2A类证据:NCCN一致认可,较低级别证据包括临床经验;
    2B类证据:NCCN不全认可(少数不赞同),基于更低级别的证据包括临床经验;
    3类证据:NCCN大部分专家不赞同。
    除非特别标明,所有推荐均为2A类证据。

    回顾

     

    据估计美国2008年有54,390例新诊断病例,超过13,010例死亡。肾细胞癌(RCC)占所有恶性肿瘤的2%,诊断时中位年龄为65岁。在过去的65年间,RCC发病率每年增长2%。发病率增长的原因不明。约90%的肾脏肿瘤为RCC,其中85%为透明细胞癌。其它少见见类型有乳头,嫌色细胞和集合管肾癌。集合管癌占肾癌不到1%。髓样肾癌是集合管癌的亚型,最早被描述于镰状细胞阳性患者。
    吸烟和肥胖为肾细胞癌的危险因素。还有不少遗传性肾癌,最多见的是von Hippel-Lindau病(VHL),由VHL基因突变引起的透明细胞癌。
    17个不同地域在1996-2003年间的统计资料显示肾癌5年总体生存率为65.5%。5年生存率最重要的预后因子为肿瘤分级、局部侵犯程度、区域淋巴结是否转移和是否有远处转移灶。肾细胞癌依次转移至肺、骨、脑、肝和肾上腺。
    初始评价和分期

    典型的RCC表现为肾脏可疑肿块,通常为CT等影像学所发现。由肾脏肿块引起的常见主诉为血尿,腰部肿块和腰痛。还有患者表现为转移灶症状,如骨痛,淋巴结肿大和肺部症状(由肺实质或纵隔转移引起)。其它症状有发热、体重减轻、贫血或精索静脉曲张。年轻的RCC患者可表现VHL病,他们最好去遗传肿瘤中心行进一步评估。

    影像学(如CT或超声)检查可随机诊断肾癌。随着影像手段的广泛应用,RCC诊断率不断提高。小的、分期早的RCC可以采用更为保守的手术,如保肾手术(在下面章节将提到)。

    全身体检应仔细,注意检查锁骨上淋巴结,腹部肿块,下肢水肿,静脉曲张或皮下结节。实验室检查应包括血常规、生化(包括血钙、肝功、LDH、和血肌酐),凝血试验和尿液分析。

    腹部/盆腔CT(增强或平扫均可)和胸部影像学(胸片或CT)是评估之初最为重要的检查。腹部MRI用于下腔静脉可疑受侵,或替代CT(因过敏或肾功不全不能使用造影剂时)评价肾脏肿块及确定分期。中央型肿块提示可能为移行细胞癌,应行尿细胞学和输尿管镜检查。

    骨扫描不是常规检查项目除非患者有碱性磷酸酶升高或骨痛。病史或查体怀疑脑转移时行脑CT或核磁。PET不是初始评估的常规检查。

    细针穿刺活检对于初始诊断有一定意义,某些患者适用。

    初始治疗和分期
    CT引导下细针穿刺肾活检及其它易活检部位,或减瘤性肾切除手术都可用于RCC的诊断。某些有转移的患者行减瘤性肾切除术可明确诊断。

    外科手术是局限性RCC的唯一有效治疗手段,术式可选择根治性肾切除或保肾术。根治性肾切除包括肾周筋膜、肾周脂肪、区域淋巴结和同侧肾上腺的切除。淋巴结切除并非治疗目的而是提供预后信息,因所有淋巴结受累的患者尽管行淋巴结切除,但随后常出现复发或远处转移。同侧肾上腺切除限于肾上极巨大病变和/或CT肾上腺异常的患者。如肿瘤侵犯下腔静脉首选根治性肾切除。长期生存约50%。下腔静脉/心房血栓通常需要心血管外科医师协助,甚至建立静脉-静脉通路,或心肺旁路伴或不伴循环暂停。行下腔静脉/心房血栓切除手术需经验丰富的医疗组,因其治疗相关死亡达10%,这取决于原发肿瘤局部侵犯程度和下腔静脉的侵犯程度。

    最初保肾手术仅用于行根治术将导致功能性无肾,必须透析的患者,包括孤立肾、对侧肾功能不全,双侧多原发RCC。现在保肾术对于T1a、T1b(最大径≤7cm)和对侧肾功正常患者的应用日益增多,且治疗效果与根治术相似。保肾术特别适合位于上下极或边缘的肿瘤。遗传性肾癌如VHL病,也可考虑行保肾术。

    身体状况好的I-III期患者应接受手术治疗。然而,少数老年或体弱患者如果肿瘤较小,可行观察或局部消融术,如射频消融或冷冻消融。

    预测RCCⅠ期患者5年生存率为96%,Ⅱ期88%,Ⅲ期64%,Ⅳ期为23%。

    I-III期患者术后的后续治疗
    手术切除后,20-30%患者局部复发。肺是最常见的远处转移部位,发生于50-60%的患者。术后中位复发时间为1-2年;多数在3年内复发。无病期(诊断至确认复发的时间)越长,生存期越长。

    术后(手术完全切除病灶)辅助治疗的地位并没有得到确认。尚未发现全身治疗能降低复发可能。随机试验对比α-IFN或高剂量IL-2与单纯观察组对于局部进展、肾癌完全切除的患者,发现辅助治疗并未延长复发时间,生存并未得到改善。单纯观察随访仍为肾癌术后的标准处理。如果有可能,可选择适宜患者进入临床试验。术后放疗不受益,即使是有淋巴结受累或肿瘤未切净的情况。

    肾癌完全切除患者的随访应包括腹部CT,在术后约4-6月时进行作为基线,以后视情况而定。患者须定期随访,每次随访包括病史和查体,胸片,生化(血尿素氮,血肌酐,血钙,LDH和肝功等)。

    Ⅳ期患者的治疗
    Ⅳ期患者也可考虑手术,如,CT上可疑淋巴结可能是与肿瘤不相关的增生。因此,区域淋巴结有微小病变者可行手术。另外,小部分原发灶和单一孤立转移灶有手术切除可能的患者可以接受手术治疗,包括1)原发性RCC合并单一孤立转移灶或2)肾切除术后孤立复发灶。可切除的孤立转移灶包括肺、骨和脑。原发灶和转移灶可同时或分次手术切除。大部分行孤立转移灶切除的患者可能出现原发灶或转移灶复发。然而,部分患者可获得长期生存。骨转移的患者可行放疗。

    对于原发灶有切除可能但合并多发转移灶的患者,推荐全身治疗前行减瘤性肾切除术。很多随机试验显示减瘤性肾切除术后予干扰素治疗使患者获益。西南肿瘤组(SWOG 8949)和欧洲肿瘤研究治疗组织行随机试验,对行或不行肾切除的患者予干扰素治疗,联合分析显示手术联合干扰素组的中位生存长于单用干扰素组(13.6月VS7.8月)。

    病例选择对于能否从减瘤性手术中获益非常重要。最有可能受益的患者为仅有肺转移,有好的预后因素和体力状态好的患者。减瘤性手术对于后续靶向治疗是否同样获益仍有待证实。

    由原发灶引起血尿或其它相关症状的患者应行姑息性切除。对症姑息治疗,尤其是那些体力状态较差且有转移的患者,还应包括最佳的止疼治疗。
    一线治疗

    过去,转移性肾癌的治疗限于细胞因子治疗或新药临床试验。在过去15年间,有多个针对转移、复发或无法切除的透明细胞癌患者的IL-2与干扰素不同剂量不同形式的联合的临床试验。这些研究显示高剂量IL-2的有效率高于低剂量。因此,体能状况好(KPS>80),特别是瘤负荷小或主要是肺转移的患者,可以采用高剂量IL-2治疗。

    尽管过去15年间,细胞因子一度是晚期肾癌的标准治疗,但如今靶向治疗已成为了主要的一、二线治疗。美国食品药品管理局(FDA)已审批了三种治疗转移性RCC的靶向药物:舒尼替尼,索拉芬尼和CCI-779。
    近期贝伐单抗也通过了审批。MSKCC(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Criteria)危险因素评分是最常用的预后分层模型。这些危险因素包括:高LDH(超过1.5倍正常值)、高血钙(纠正钙>10mg/dL或2.5mmol/L)、贫血、诊断到治疗的时间小于1年和KPS <80分。无上述危险因素的预后好,有1-2个的中等,≥3个的预后差。

    透明细胞为主型

    舒尼替尼是多靶点激酶抑制剂,抑制靶点有PDGFR,PDGFR,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,c-KIT,Flt3,CSF-1R和RET。临床前资料已显示舒尼替尼及抑制血管生成和细胞增殖。一项多国多中心的III期临床试验证实了舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的疗效。该试验入组750例转移性透明细胞癌患者(既往未接受过全身治疗,体能状况好,有可测量病灶),随机接受舒尼替尼或α干扰素(各375例)。第一研究终点为PFS,第二研究终点为有效率,OS和安全性。多因素分析为LDH,ECOG评分(0或1),和原发灶是否手术。两组患者中位年龄均为60岁,90%接受了原发灶手术切除,约90%患者MSKCC评价为“中或好”。结果舒尼替尼组的干扰素组的中位PFS分别为11月vs 5月,客观有效率分别为31% vs 6%。严重的副反应(3-4度)可以接受,中性粒细胞减少(12%),血细胞减少(8%),高淀粉酶血症(5%),腹泻(5%),手足综合症(5%),和高血压(8%),值得注意的是舒尼替尼组的乏力明显高于干扰素组(12% vs 7%)。2008年ASCO年会中更新了该研究的总生存情况,舒尼替尼明显延长了OS(26.4月 vs 21.81月)。因此被推荐为1类证据一线治疗复发或无法切除的IV期肾癌(透明细胞为主型),对于非透明细胞为主型择为2A类证据。

    索拉芬尼也是一种小分子的多靶点抑制剂,一方面通过Raf/Mek/Erk抑制肿瘤生长,另一方面还抑制VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFRβ,Flt3和c-kit。一项II期临床研究评价了索拉芬尼与干扰素比较作为一线治疗转移性肾癌(透明细胞为主型)的疗效。189例患者随机接受索拉芬尼 400mg bid或干扰素,进展的患者或者索拉芬尼加量至600mg bid,或者转换成索拉芬尼400mg bid(干扰素组)。主要观察终点为PFS。干扰素组90例接受治疗,56例进展,其中50例转换口服索拉芬尼。97例患者接受索拉芬尼治疗,结果显示中位PFS为5.7月(400mg bid),干扰素组5.6月。两组副反应相似,索拉芬尼组皮肤反应(皮疹和手足综合症)和腹泻高,干扰素组流感样症状高。干扰素组转换入索拉芬尼治疗组的中位PFS为5.3月。索拉芬尼加量至600mg bid的40例患者中位PFS为3.6月,副反应可耐受。索拉芬尼加量是否获益需更大规模临床试验证实。因此,索拉芬尼一线治疗转移性肾癌(透明细胞为主型和非透明细胞为主型)作为2A类证据被推荐。

    CCI-779(Temsirolimus:mTOR激酶抑制剂),2007年5月30日被FDA批准为治疗晚期肾癌。mTOR通过下调或上调多种蛋白(包括HIF-1)调节营养吸收,细胞生长和血管生成。NCCN推荐CCI-779一线治疗复发或无法切除的IV期肾癌(透明细胞为主和非透明细胞为主型)。一项多中心随机III期临床试验已证实了CCI-779的疗效和安全性,共入组了620例有≥3个预后不良因素的IV期初治患者,分为单药25mg每周治疗组(n=209)、干扰素-α3MIU ih tiw治疗组(最大剂量至18MIU,n=207)、Temsirolimus 15mg每周联合干扰素-α6MIU tiw(n=210)三组,患者根据手术史和地域进行分层。70%患者≤65岁,69%为男性。主要观察终点为OS。CCI-779每周30-60分钟内静脉注射,直至疾病进展或副反应无法耐受,推荐用药前使用抗组胺药。结果显示CCI-779单药组总生存明显延长。三组中位总生存时间分别为10.9、7.3、8.4个月。联合组OS也未优于干扰素单药组,而副反应较大。最常见的3/4度副反应(CCI-779单药组高于干扰素单药组)包括皮疹,口炎,疼痛,感染,肢端水肿,血小板减少和中性粒细胞减少,高脂血症,高胆固醇血症和高血糖。基于该临床试验, CCI-779被作为1类证据一线治疗复发或无法切除的IV期预后不佳的肾癌(透明细胞为主和非透明细胞为主型),其它预后情况则作为2A类证据。

    贝伐单抗是抗VEGF-A的重组型单抗,中和循环的VEGF-A。一项II期随机临床试验,116例IL-2治疗失败后的转移性RCC分别随机接受高剂量(n=39),低剂量组(n=37),或安慰剂(n=40)。与安慰剂组比较,高剂量组明显延长了TTP。三组在4个月的无进展比例分别为64%,39%和20%,8个月时分别为30%,14%和5%。贝伐单抗组有效率10%,PFS时间为4.8月,干扰素为2.5月。OS无差别。各级副反应包括高血压(36%),无症状性蛋白尿(64%),血尿(13%)和鼻衄(20%),高剂量组比例较高。

    随后开展了一项入组641例患者的多中心III期随机双盲试验(AVOREN),比较贝伐单抗联合干扰素与干扰素单药。2007年ASCO报道了该项试验结果。联合组与单药组的PFS分别为10.2m vs 5.4m,客观缓解率30.6% vs 12.4%。联合组的OS有延长趋势,与单药比较没有新发副反应。因此,贝伐单抗联合干扰素被作为2A类证据一线治疗复发或无法手术的IV期肾癌(透明细胞为主型)。

    非透明细胞为主型
    非透明细胞癌的患者仍鼓励参加临床试验。CCI-779是唯一一个在非透明细胞癌中显示有效的药物。CCI-779的全球ARCC试验中的亚组分析显示无论透明细胞还是非透明细胞癌患者都能获益。与年龄无关,受益的多数仍是预后差的患者。舒尼替尼和索拉芬尼均为2A类证据。化疗对于复发或无法手术的IV期患者被认为是3类证据。卡培他滨或吉西他滨±5-Fu治疗转移性肾癌,或阿霉素为主的治疗肉瘤样肾细胞癌等的临床研究结果均显示效果不佳。

    二线治疗

    非透明细胞为主型的晚期肾癌仍优选临床试验。

    Ratain等报道了一项II期安慰剂对照“非连续性”试验的结果,202例转移性RCC患者接受索拉芬尼12周然后评估。肿瘤缩小≥25%继续接受索拉芬尼治疗,疾病进展的停止治疗。其余“可能有效”的患者随机分成继续或停止索拉芬尼治疗两组。最后,原先202例患者中仅有65例被随机分组。24周时的无进展生存分别为索拉芬尼组50% VS 安慰剂组18%。临床和统计学均有显著性差异。

    由此开展了索拉芬尼的III期临床随机研究(与安慰剂对照),也就是TARGET试验(Treatment Approaches in RCC Global Evaluation Trial),共入组905例患者,均为透明细胞癌,有可测量病灶,既往8月内一次细胞因子治疗失败,ECOG为0或1,预后中等或较好的患者。绝大多数患者曾行肾癌切除术。主要研究终点为OS,次要终点为PFS。初步结果显示,疾病控制率达80%,仅有2%获PR。与安慰剂相比,索拉芬尼明显延长了PFS(24w vs 12w),初步中位生存报道为(19.3m vs 15.9m)。因此,安慰剂组转换服用索拉芬尼,结果生存率提高了30%。如果去除安慰剂组交叉接受索拉非尼治疗的干扰因素,其中位生存Sorafenib Vs 安慰剂为19.3m Vs 14.3m (P=0.0287)。该试验显示索拉芬尼与安慰剂对比明显延长了PFS,二次分析显示也总生存也获益。

    前述评价索拉芬尼的II和III期试验入组的患者均为既往细胞因子治疗失败后的患者,即评价的是索拉芬尼作为二线治疗的地位。舒尼替尼也显示了二线治疗的有效性。既往细胞因子失败后的患者,索拉芬尼和舒尼替尼推荐为1类证据,既往使用过络氨酸激酶抑制剂失败的,则作为2A类证据。
    CCI-779对于细胞因子失败后的患者为2A类证据,对于既往络氨酸激酶抑制剂失败后的患者为2B类证据。IFNa,高剂量IL-2,和贝伐单抗为2B类证据,低剂量IL-2±IFNa为3类证据。

    支持治疗仍是转移性肾癌的主要治疗手段,包括孤立脑转移灶,脊髓压迫或承重骨骨折的手术;姑息性放疗合并双磷酸盐治疗疼痛性骨转移等。随访、影像学及实验室检查的频率根据患者情况而定。