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媒体报道

晚期肾癌治疗:稳中求进
2010-07-22 本站编辑上一篇 | 下一篇

    作者:郭军  北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科

        转移性肾癌的靶向治疗是近年来肿瘤进展关注的热点,目前已有七种用于治疗转移性肾癌的靶向药物获得了批准,而且几乎每年都有新的靶向药物Ⅲ期临床试验结果公布。虽然本届ASCO年会上没有新的靶向药物大样本临床试验结果公布,但如何提高目前现有靶向药物的疗效和安全性以及相关疗效预测标志物的研究是本届年会肾癌治疗领域的重点。

    现有靶向药物研究:深入发掘 尝试联合

    靶向药物联合治疗

        目前,已有多项靶向药物用于转移性肾细胞癌的一线治疗,但大部分是单药治疗,靶向药物是否可以通过水平联合或垂直联合来提高疗效,达到协同抗肿瘤的效应呢?对于这些药物联合,尤其是不同作用机制的药物联合,近几年来都有一些小样本研究进行了这方面探讨和尝试。本届ASCO大会上就有多篇靶向药物联合用药的报告,既有靶向药物之间联合,也有靶向药物与细胞因子的联合,其中不乏亮点。

        Escudier等尝试将Temsirolimus联合贝伐珠单抗用于转移性肾癌的一线治疗(TORAVA研究)。Ⅰ期临床试验观察到了确切的疗效,本届ASCO大会上报告了Ⅱ期临床试验的结果。该研究为多中心、随机、开放性、非比较性Ⅱ期临床试验,目的是评价Temsirolimus联合贝伐珠单抗这两种不同机制的药物联合用于转移性肾细胞癌一线治疗的疗效与安全性。该研究共入组171例患者,按照2:1:1比例随机分为Temsirolimus联合贝伐珠单抗治疗组、舒尼替尼单药治疗组、贝伐珠单抗联合干扰素治疗组(所有用药都按照全量给药)。主要研究终点为48周的无进展率。全组中位随访14.7个月,三组48周的无进展率分别为30.7%、40.5%、65.9%,无进展生存期(PFS)分别为8.2个月、8.2个月、16.8个月,有效率分别为27.3%、23.8%、39.0%,疗效持续的中位时间分别为20.5周、36.0周、25.9周(见表1)。从这些疗效指标来看,该研究未显示Temsirolimus与贝伐珠单抗有协同效应。同时在安全性方面,Temsirolimus联合贝伐珠单抗治疗组50%的患者在48周内主要因为毒性而中止治疗,值得注意。

        Ryan等尝试将VEGFR与EGFR抑制剂联合用于转移性肾癌的治疗。虽然目前EGFR抑制剂单药治疗有效率低,但有研究发现VEGFR与EGFR抑制剂联合使用有可能克服耐药。这项舒尼替尼联合厄洛替尼治疗进展期肾癌的Ⅱ期临床试验入组了37例既往未接受过舒尼替尼与厄洛替尼的进展期肾癌患者,其中22%患者既往接受过索拉非尼治疗,具体治疗为厄洛替尼150 mg qd和舒尼替尼50 mg qd 4/2方案。结果显示,8个月的PFS率为39%,中位PFS为5.8个月,预计中位总生存(OS)为24.3个月。PFS亚组分析如表2。在疗效方面,部分缓解(PR)率为22%,疾病稳定(SD)率62%,疾病进展(PD)率16%。主要不良反应为腹泻(95%)、皮疹(92%)、疲乏(81%)和味觉异常(78%)。总体而言,两药腹泻与皮疹的副作用重叠,其8个月无进展生存率表明舒尼替尼联合厄洛替尼未能提高其单药疗效。

        此外,国内外也开展了靶向药物与细胞因子联合治疗的研究,如既往开展过的索拉非尼联合干扰素的尝试,在一定程度上取得了不错的结果。本届ASCO年会上,Procopio报告了索拉非尼联合IL-2一线治疗转移性肾癌Ⅱ期临床试验的亚组分析结果。该研究共入组128例患者,随机接受索拉非尼联合IL-2或索拉非尼单药治疗。联合组先期入组的20例患者接受IL-2给药剂量为4.5 MIU, d 1~5,qw 1~4,每6周为一周期,后44例减量为3 MIU,d 1~14,每4周为一周期。结果显示,索拉非尼联合IL-2治疗组中位PFS为33周,而索拉非尼单药组为28周,两者无显著差异;两组1年PFS率分别为31.6%和28.9%,有利于联合治疗组。对于预后良好的患者,联合治疗组的中位PFS与1年PFS率分别为49周和47.4%,单药治疗组为41周和32.1%,结果有利于联合治疗。而对联合治疗组进行亚组分析后发现,高低剂量IL-2两组的中位PFS分别为44.5周和31周,有利于高剂量组;1年PFS率分别为45%和25.1%。大部分不良反应可以耐受。因此,该研究表明,预后良好患者可能从索拉非尼联合IL-2治疗中获得更多益处,而更高剂量IL-2治疗可以获得PFS的改善。

        而目前,对于转移性肾癌的一线治疗,NCCN指南仍推荐对部分患者进行大剂量IL-2治疗。细胞因子协作组(CWGS)开展了一项贝伐珠单抗联合大剂量IL-2一线治疗转移性肾癌的Ⅱ期临床试验。该研究共入组51例患者,给予标准剂量贝伐珠单抗联合大剂量IL-2的治疗,其中49例可评价疗效。结果显示,CR率为8%,PR率为20%,SD率为43%,中位PFS率为9.0个月,2年PFS率为15%。在不良反应方面,与贝伐珠单抗单药或大剂量IL-2相比,贝伐珠单抗联合大剂量IL-2治疗无显著差异。从表面上看,该研究结果表明,大剂量IL-2联合贝伐珠单抗提高了PFS,但考虑到接受大剂量IL-2治疗的患者有一定的局限性,其结果仍需要进一步扩大人群进行研究。

    新辅助靶向治疗

        临床实践中,转移性肾癌患者经靶向药物治疗后再切除原发灶是否能够获得更佳的疗效以及这种术前的靶向治疗是否会影响手术的完成,目前尚无这方面的前瞻性研究结果。

        Powles报告了转移性肾透明细胞癌原发灶切除前先接受舒尼替尼治疗的疗效与安全性。该研究共入组56例患者,术前接受2~3周期舒尼替尼治疗,按实体瘤疗效评价标准(RECIST)评估原发肿瘤有效率为5%,且没有患者由于疾病局部进展不能手术,但20%的患者手术前发生进展,71%的患者进行了肾癌切除术,8例患者发生了手术并发症,包括1例死亡。50%的肿瘤样本中发现>50%肿瘤坏死。11例(28%)患者治疗间歇期出现疾病进展。中位PFS为9个月。而就手术并发症及疗效而言,术前接受2个周期或3个周期舒尼替尼治疗并无显著差异。第6周和第18周PET扫描显示PR率分别为37%和32%,因此术前接受舒尼替尼治疗是安全的,且大部分患者的原发肿瘤有缩小。

    非透明细胞癌的靶向治疗

        舒尼替尼一线治疗透明细胞癌的有效率高,且显著提高PFS与OS率,但其对非透明细胞癌的疗效尚不明确,既往回顾性资料提示其对乳头状与嫌色细胞癌治疗有效。
    本届年会上,Plimack报告了一项舒尼替尼治疗转移性乳头状肾细胞癌的单臂Ⅱ期临床试验结果。该研究入组23例患者,给予标准剂量舒尼替尼治疗,其中15例接受了肾癌切除术。结果显示,未观察到CR或PR,8例患者SD,中位PFS为1.6个月,中位OS 为10.8个月,这表明,靶向治疗对于非透明细胞癌的疗效似乎远不及对于透明细胞癌的效果。

        靶向药物的安全性:不良反应发生率稳定且能耐受

        有关靶向药物的安全性问题,本届大会上报告的两项大样本的关于索拉非尼安全性研究结果值得关注。

        一项是Gore等评估超过4600例转移性肾癌患者服用索拉非尼的安全性研究。该研究结果表明,药物相关的不良反应,如手足皮肤反应、皮疹、腹泻、高血压等,在所观察的12个月内发生率稳定,而3/4级的药物相关不良反应发生率随着时间延长逐渐下降。另外一项由Hutson等报告的接受索拉非尼治疗12~42个月超过700例患者的安全性分析结果。该研究也支持上述结论,即无论是索拉非尼短期治疗还是长期治疗,药物相关的不良反应均为轻中度,且能够耐受。

        而对于靶向药物引起的充血性心衰,Schutz报告了一项系统性回顾以及临床试验的Meta分析结果。该研究共搜集了贝伐珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼的Ⅱ/Ⅲ临床试验所报告的3/4级充血性心衰,共纳入11项临床试验,总计6586例患者。结果显示,帕唑帕尼和索拉非尼相关的研究没有报告充血性心衰,贝伐珠单抗与舒尼替尼相关的3/4级充血性心衰总体发生率为1.8%。根据药物类型或肿瘤分层分析,舒尼替尼发生3/4级充血性心力衰竭的风险高于贝伐单抗(RR分别为3.04 和1.72),但差异均未达到显著性。对于靶向药物引起的心脏损害,Schmidinger等检测了26例接受舒尼替尼治疗的患者的前体脑钠肽(pro-BNP),结果发现,经过中位治疗时间为6周的舒尼替尼治疗后,22例(84.6%)患者出现pro-BNP血清水平升高。在这些患者中,12例(55%)出现心脏损害的临床表现,并且其pro-BNP水平大部分超过1000 pg/ml,而pro-BNP值正常的患者则无心脏损害的临床表现,这表明pro-BNP可作为心脏毒性筛查评价指标,其临界值1000 pg/ml可作为心脏临床损害的判断值。

    肾癌治疗的预测标志物:相关基因分析成热点 

        对于转移性肾癌,无论一线还是二线治疗,均存在多种治疗选择,因此如何选择最优的靶向药物是临床实践中面临的难题。近几年来,有关预测靶向药物疗效及相应肿瘤标志物的研究一直是关注的焦点。本届大会上,多位研究者探讨了肾癌相关基因分析是否具有预后和预测价值,值得总结与分析,但相应研究的样本量以及结论仍需要进一步研究探索,以便寻找更合适的标志物。

        Rini报告,肿瘤基因表达可能影响早期透明细胞癌术后患者的预后。该研究分析了1985~2003年931例接受肾癌切除术的Ⅰ~Ⅲ期患者的肿瘤组织,筛选了732个基因。多变量分析显示,16个基因与无复发间歇期(RFI)强相关(HR=0.68~0.80)。这些基因中,新生血管生成相关基因(包括EMCN与NOS3)和免疫相关基因(包括CCL5与CXCL9)的表达增加与复发风险低相关。这是目前有关透明细胞癌的最大一项基因分析研究。

        另外一项研究试图寻找透明细胞癌患者中Pazopanib治疗相关生物标志物。该研究对370例接受Pazopanib治疗患者20种候选基因的40种基因多态性进行了分析,并应用Cox回归模型寻找与PFS、有效率(RR)及Pazopanib治疗期间平均动脉压(MAP)相关的基因标志物。结果显示,IL-8 2767A>T基因多态性与PFS相关(P=0.03)。与TT基因型患者(中位PFS为28周)相比,AA基因型与AT基因型患者中位PFS较长(分别为49周与41周)。HIF1α 1790G>A(Ala588T)基因多态性与有效率相关(P=0.02)。与AG基因型患者相比,GG基因型患者有效率高(43% vs 30%)。VEGFR2 1416T>A基因多态性与平均动脉压相关(P=0.05),AA基因型患者的平均动脉压要高于TT与AT基因型患者。VEGFA基因2578C>A、1498C>T和634G>C多态性也得到相似的结果(P<0.05)。因此,Pazopanib疗效与IL-8、HIF1ɑ、VEGFA及VEGFR2基因多态性有关。

        Eechoute报告了舒尼替尼治疗转移性肾癌的药物基因学分析结果。该研究共入组136例患者,分析了12种候选基因的31种多态性。多变量分析显示,ABCB1单倍体型TCG拷贝(3435C/T、1236C/T、2677G/T)出现时患者PFS与OS显著延长。当ABCG2 34 A等位基因出现时,也显示出改善PFS和OS的趋势。而这些突变联合时,PFS与OS差异更加显著。就NR113而言,患者出现CAT单倍型(5719C/T、7738A/C、7837T/G)时PFS缩短。因此,研究者认为,舒尼替尼药物转运体ABCB1与ABCG2的基因多态性与PFS和OS有关,但仍需要进一步研究来明确药物暴露与生存的关系。

        Tran等应用多平台分析研究了肾癌患者血浆细胞因子与血管生成因子(CAF)与Pazopanib疗效和肿瘤负荷的关系,这些细胞因子与血管生成因子包括HGF、IL-6、IL-8、E-选择素和VEGF。该研究分析了215例患者,多项平台分析的结果均一致显示HGF和IL-6基线水平低预示肿瘤缩小更明显,E-选择素升高、IL-6和HGF降低与PFS较长相关,IL-6与IL-8升高与肿瘤负荷较大相关,CAF似乎是评估患者能否从Pazopanib治疗中获益的可用指标。

        Heng等分析了2005~2009年12个医疗中心接受抗VEGF靶向治疗的1084例患者的数据,并对于那些一线靶向药物治疗失败后接受另一项靶向药物的患者预后进行了分析,结果共有321例符合评价标准。对于这些患者,二线靶向治疗开始后,中位随访期为20.6个月,中位PFS为3.7个月,中位OS为12.3个月。应用已知的一线治疗阶段的预后不良因素(贫血、高钙血症、血小板增多症、中性粒细胞增多症、KPS评分<80分、诊断至治疗时间<1年)对接受二线治疗患者的预后进行分析,并根据不良因素数目0、1~2、或3+将患者分为预后好(32例)、中等(179例)、不良(74例)三组,三组患者接受二线治疗后相应的OS为未达到、13、5.5个月(P<0.0001)。一线治疗的中位时间>8个月与<8个月患者的OS分别为14.3个月与9.9个月,差异具有显著性(P=0.006)。多变量分析显示,一线靶向治疗的持续时间可预测二线靶向治疗的总生存,是二线靶向治疗患者OS的独立相关因素。

        Choueiri等报告体质指数(BMI)与体表面积(BSA)是抗VEGF靶向治疗的影响因素。该研究共分析了来自美国与加拿大共计475例接受靶向治疗的肾癌患者。结果显示,肥胖是转移性肾癌患者接受VEGF靶向治疗获得较好预后的独立相关因素,低/正常BMI和低BSA患者从VEGF靶向治疗中获益较小。

    细胞因子治疗:与往不同

        而对于细胞因子治疗,过去一直认为大剂量IL-2治疗转移性肾癌的有效率为14%左右,仅有一小部分患者获得持续缓解,而且CAIX表达可以预测患者接受大剂量IL-2的疗效。

        今年ASCO大会报告了一项由细胞因子协作组(CWGS)开展的大剂量IL-2一线治疗转移性肾细胞癌的多中心前瞻性临床研究。该研究自2007年11月~2009年7月共入组了120例初治的转移性肾细胞癌。结果显示,该组患者有效率为28%(CR率为6%,PR率为22%),显著高于既往研究结果(14%);另外12%的患者获得SD(>6个月),中位PFS为4.2个月,而患者疗效与MSKCC评分、CAIX等无显著相关性。上述结果都与既往结论都有一定的差异,值得重视。

    新药研究:值得期待

        Linifanib是VEGF和PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂。Ⅰ期临床试验发现其对肾癌有效。此次ASCO大会报告了其治疗舒尼替尼失败后肾癌的Ⅱ期临床试验。该研究是一项开放、多中心临床试验,入组标准为接受舒尼替尼至少2周期治疗失败后100天的患者,给予Linifanib口服治疗0.25 mg/kg qd。主要研究终点为总体有效率,次要终点为PFS、OS和至疾病进展时间(TTP)。结果显示,其有效率为9.4%,中位PFS为5.4个月,中位OS为13.3个月。最常见的3/4级不良反应为高血压(32%),最常见的药物相关不良反应为腹泻、皮疹、恶心以及手足皮肤反应。

    结语

        本届ASCO大会公布的对于肾癌治疗领域治疗的研究,已经从发现新的有效靶向治疗药物阶段,逐渐向更深入的探讨这些靶向药物的疗效预测、基因表达与疗效的关系、以及如何联合靶向药物治疗以取得更佳疗效方面过渡。相信国外研究者的这些研究也必将促进中国研究者在这些领域进一步开展扎实的工作,为中国肾癌临床治疗与研究提供更多新的思路与方向,促进中国晚期肾癌内科治疗的进步。

    原文链接地址:http://www.mdweekly.com.cn/article.asp?id=26700