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治疗指南

ASCO 2009专家视点之肾癌靶向治疗面面观
2009-07-10 本站编辑上一篇 | 下一篇
    北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科 中国医学科学院肿瘤医院 泌尿外科
    郭 军 马建辉

        与前3届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会相比,本届年会有关晚期肾癌的靶向治疗未见重大突破性进展,但还是有不少吸引眼球之处,包括与靶向药物疗效或副作用相关的生物标志物,接受贝伐单抗等靶向药物治疗患者的最新生存数据,国外学者在靶向药物联合化疗及靶向药物之间的水平联合或垂直联合方案方面进行的多种有益尝试,几种新的二线治疗药物疗效研究的新进展等。现就本届ASCO年会上有关晚期肾癌靶向治疗相关的几个亮点荟萃报告如下。

    靶向药物生物标志物引人关注

        生物标志物在预测靶向治疗疗效与副作用方面起着越来越重要的作用。亨格(Heng)等进行的关于血管内皮生长因子(VEGF)相关靶向治疗对转移性肾细胞癌(mRCC)患者的总生存(OS)多因素分析发现,纪念斯隆-凯特林癌症中心(MSKCC)评分仍然是晚期肾癌靶向治疗疗效的重要预测模型。马蒂诺(Martino)等报告,CA9基因的单核苷酸多态性(SNP)是目前备受关注的一项指标,尤其是其中rs12553173与mRCC的OS改善相关,并与大剂量白介素(IL)-2的疗效相关。肾癌的组织学分型也与预后显著相关,例如基根(Keegan)等的研究显示,肉瘤样癌不论分期如何,其预后均显著差于透明细胞癌(P<0.001)。有趣的是,杰普森(Jeppesen)等通过回顾性分析发现,低血清钠是mRCC患者的一种新的预后不良因素,与5年生存率及OS显著相关(P=0.001)。还有报告显示,在接受阿西替尼治疗的mRCC患者中,收缩压>90 mmHg是疗效的重要预测因子。

        金(Kim)等研究发现,VEGF-SNP-634G/G与舒尼替尼治疗过程中出现的高血压相关。研究共入组64例患者,发现VEGF-634G/G基因表型与高血压发生的频率升高和持续时间延长相关(P值分别为0.05和0.02),但与无进展生存(PFS)及疗效无显著相关性。

        此外,本次ASCO会议有关舒尼替尼的报告主要集中在其副作用及疗效预测方面。埃尔普(Erp)等通过药代动力学途径建立了舒尼替尼副作用与基因检测相关性的数学模型,以分析其副作用的发生情况。约瑟夫斯(Josephs)报告,在21例严重肾功能不全需要透析的mRCC患者中,舒尼替尼的疾病控制率仍能达到81%,PFS与肾功能正常者相当,副作用仍为乏力、腹泻、黏膜炎等。在舒尼替尼治疗mRCC的疗效预测方面,佩雷斯-格拉西亚(Perez-Gracia)等报告,血清基线水平的肿瘤坏死因子(TNF)-α及基质金属蛋白酶(MMP)-9水平可能是舒尼替尼疗效的预测因子,值得进一步研究并用于疗效预测。另外,伍德(Wood)报告,舒尼替尼对无法切除的原发肿瘤也有明显疗效,研究入组18例患者,14例可评价,9例(53%)原发肿瘤缩小,但另一项研究发现,其对乳头状肾细胞癌的疗效低于透明细胞癌。

    靶向+靶向或化疗有潜力

        目前靶向药物的治疗靶点各不相同,那么“强强”联合能否取得1+1>2的效果呢?此次ASCO会上公布的结果同样令人振奋,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)或抗VEGF单抗与哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)抑制剂联合均取得了较好的疗效,并且副作用可耐受。梅尔尚(Merchan)等进行的贝伐单抗联合替西罗莫司治疗mRCC的研究,共入组35例患者,其中25例可评价,部分缓解(PR)率为16%,疾病稳定(SD)率为72%,在TKI治疗失败者中,临床获益率仍有88%,进一步的生存数据将在近期报告。

        依维莫司联合索拉非尼治疗mRCC的Ⅰ期临床研究入组15例患者,其中13例可评价,依维莫司的剂量分别为2.5 mg及5 mg。结果显示,3例PR,6例SD。该研究发现,两药联合安全可行。一项探讨5 mg 剂量水平联合用药的Ⅱ期研究即将进行。

        另外,古普塔(Gupta)报告了靶向药物治疗肾功能不全的mRCC患者的初步研究结果。在接受舒尼替尼,贝伐单抗,替西罗莫司+依维莫司治疗的51例患者中,19例存在肾功能不全,均对治疗耐受性良好,但高血压的持续时间更长。

        在靶向治疗占主体地位的今天,化疗仍有其特殊地位。索拉非尼联合化疗(吉西他滨+卡培他滨)取得了优于单纯靶向治疗的结果。来自西班牙的贝利蒙特(Bellmunt)报告了索拉非尼联合化疗(吉西他滨+卡培他滨)治疗mRCC的Ⅱ期临床研究结果。研究共入组40例患者,36例可评价,中位治疗时间6个月,其中PR率和SD率均为47%,中位PFS期达到10.2个月。试验显示,化疗与索拉非尼存在协同作用,值得进一步开展临床研究。

    关于PFS和OS孰更重要的争论

        埃斯库迭尔(Escudier)报告了AVOREN研究的最终结果,研究共入组649例一线治疗转移或无法切除的复发肾细胞癌患者,将其随机分为两组,分别接受干扰素(IFN,900 MIU,每周3次)联合贝伐单抗(10 mg/kg,每2周1次)或安慰剂。两组的客观有效率(RR)分别为31%和12%,在生存数据方面,联合贝伐单抗组的PFS期显著延长(10.4个月对5.5个月,HR=0.57),OS期分别为22.9个月和20.6个月。两组在疾病进展后接受二线TKI治疗的OS期分别为38.6个月和33.2个月(P=0.1948)。研究证实,与IFN单药相比,贝伐单抗联合IFN可改善RR和PFS,OS亦有改善的趋势。

        相似的结果在入组732例晚期肾细胞癌患者的CALJB研究中得到了证实。在该研究中,患者分别接受贝伐单抗联合IFN或IFN单药治疗。结果显示,两组OS分别为18.3个月和17.4个月。分层分析显示,在联合组和单药组的患者中,MSKCC评分为低危者的OS分别为32.5个月和33.5个月,中危者为17.7个月和16.1个月,高危者为8.4个月和4.9个月。可见,贝伐单抗联合IFN

    显著改善了RR及PFS,OS有延长的趋势,但无显著性差异。

    OS之所以未达统计学差异,是因为基于目前临床伦理学的要求,治疗失败者总是接受二线或三线药物治疗。例如在AVOREN研究中,单纯IFN组患者疾病进展后分别接受了包括舒尼替尼(29%)、索拉非尼(16%)、贝伐单抗(4%)、mTOR抑制剂(2%)、细胞因子(16%)、化疗(15%)等在内的多种治疗,而这一比例要高于贝伐单抗联合IFN组(55%),这必然会影响到OS的结果。以二线接受索拉非尼治疗为例,联合组与单药组的OS期分别为38.6个月和 30.7个月(P=0.73),而接受舒尼替尼者则分别为43.6个月和39.7个月(P=0.88)。所以,就某种药物而言,PFS似乎更能反应其疗效的真实情况。

        新的靶向药物层出不穷且前景看好,尤其是抗VEGF等治疗失败的二线药物

        Pazopanib是一种新型口服多激酶血管生成抑制剂,在Ⅲ期双盲随机对照临床研究中,取得了堪与舒尼替尼相媲美的疗效。斯滕伯格(Sternberg)报告了该研究的初步结果。共435例晚期肾细胞癌患者(既往细胞因子失败者203例)按2:1的比例随机分组,290例接受pazopanib治疗,其余145例接受安慰剂治疗。研究的主要终点为OS,次要终点为RR、PFS及安全性情况。结果显示,pazopanib组的有效率为30%,安慰剂组仅为3%。pazopanib组所有患者的PFS均获得显著延长(9.2个月对4.2个月,P<0.00001)。

        分层分析发现,pazopanib一线治疗者的PFS期为11.1个月(安慰剂组为2.8个月,P<0.00001),细胞因子治疗失败者PFS期为7.4个月(安慰剂组为4.2个月,P<0.001)。不良反应主要是高血压(40%)、腹泻(52%)、毛发颜色改变(38%)、恶心(26%)等,常见的实验室检测指标异常为丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高(53%)。OS数据在进一步随访中。研究发现,患者对pazopanib单药治疗耐受良好,PFS及RR显著改善,OS数据值得期待。

        另外两种新药AV-951和Bay 73-4506作为转移性肾细胞癌(mRCC)患者的一线治疗也获得较好的疗效,值得进一步研究。

        AV-951是一种活性较强的血管内皮生长因子受体(VEGFR)1、2、3激酶抑制剂,并且在较高浓度下可抑制c-Kit(一种原癌基因)及血小板源性生长因子(PDGFR),Ⅰ期研究显示其对于RCC患者的治疗有一定疗效。年会上,一项采用安慰剂控制的Ⅱ期随机研究共入组272例mRCC患者,若肿瘤缩小超过25%,则继续服用AV-951,若不足25%,再随机分为安慰剂组及继续治疗组。研究的主要终点为12周的PFS情况及16周的RR。结果表明,RR为27.2%(透明细胞癌为30%),疾病稳定(SD)率为60.5%。最常见的不良反应为高血压(42%)。值得注意的是,手足皮肤反应、黏膜炎、蛋白尿的发生概率均低于5%。

        Bay73-4506是另一种活性较强的口服多激酶抑制剂,通过抑制VEGFR、KIT、RET(一种原癌基因)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、PDGFR及信号传导通路RAF和p38MAPK等通路受体的激酶来抑制肿瘤生长和肿瘤血管生成。探讨其一线治疗mRCC的Ⅱ期研究入组49例患者(MSKCC评分为中危至低危),其中33例可评价疗效者的部分缓解(PR)率为27%,SD率为42%。最常见的不良反应包括手足皮肤反应(48%)、乏力(48%)、高血压(43%)、黏膜炎(35%)等。以上两项研究的PFS及OS均在进一步随访中。

        对于目前接受TKI或抗VEGF治疗失败者,采用perifosine、ABT-869等新药治疗也取得了令人鼓舞的结果。

        Perifosine是一种抑制或调节AKT、MAPK、JNK等多种信号传导通路的合成烷基磷脂,沃格赞格(Vogelzang)等对VEGFR抑制剂治疗失败者应用perifosine进行的Ⅱ期临床研究,共入组46例mRCC患者,透明细胞癌37例,可评价44例,PR率为5%,稳定12周以上者占43%。对于VEGFR及mTor抑制剂治疗失败者,目前仍有7/14例在接受perifosine治疗。

        ABT-869是口服VEGFR及PDGFR激酶抑制剂,在舒尼替尼治疗失败者中仍有疗效,在入组53例舒尼替尼治疗进展者的研究中,PR率为18.1%,SD率为54.5%,中位肿瘤进展时间(TTP)仍能达到4.9个月,结果令人鼓舞。

    结语

        在每届ASCO年会上,对于肾癌的治疗都有许多新的进展报告,尤其是近年来肾癌的靶向治疗发展迅速。靶向治疗相关生物标志物的发展日新月异,新的药物和新的临床研究也不断出现,显示了许多观念的更新以及治疗的进步,为肾癌的临床工作提供了一定的参考。

        相信今后随着肿瘤学基础以及相关临床研究的进一步发展,我们将会拥有更多以及更加有效的肾癌治疗手段。并且,在提倡“个体化医疗”的前提下,根据生物学分子标志物的研究为患者选择最为恰当的治疗将使患者得到最大程度的益处。

    责任编辑 廖莉莉

    ASCO会议报道