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索拉芬尼治疗转移性肾癌的疗效预测因素分析
2009-04-23 guojun上一篇 | 下一篇

    北京肿瘤医院 肾内科 盛锡楠 迟志宏 廉红云 袁香庆 斯璐 崔传亮 郭军
    中华泌尿外科杂志 2009,30(1):25-27


    目的 观察转移性肾癌接受索拉芬尼治疗的疗效与临床特征的相关情况,旨在分析其疗效及预后的预测因素。

    方法 回顾分析了经病理确诊的51例转移性肾癌患者,给予口服索拉芬尼治疗,同期联合或不联合干扰素、全身化疗,2周期进行疗效评价,观察其客观疗效,将其与临床特征等因素进行相关性分析,疗效相关性采用χ2 检验及Logistic 回归分析分别进行单因素及多因素分析。

    结果 51例患者中,客观有效率29.4%[95%可信区间(CI)为16.9%~41.9%],多因素分析显示单纯肺转移与客观有效率明确相关( P =0. 021,HR=5.127)。

    结论 索拉芬尼治疗转移性肾癌具有较好疗效,单纯肺转移是索拉芬尼疗效的独立预测因素。
    【主题词】癌; 肾细胞;索拉芬尼/治疗应用;预测因素

    Predictive factors of sorafenib in the treatment of metastatic renal cell carcinoma Sheng Xi-nan, Chi zhi-hong, Yuan xiang-qing, Si Lu, Cui chuan-liang, Guo Jun, Peking University School of Oncology, Beijing Cancer Hospital & Institute, Beijing , 100142, China.
    Corresponding author: Guo Jun, guoj307@126.com
    【ABSTRACT】 Objective To analyze the effect and related factors of sorafenib in the treatment of metastatic renal cell carcinoma, and identify the potential predictive factors of sorafenib response. Methods In this study , we retrospectively reviewed the data of 51 MRCC patients who received sorafenib therapy, with or not combin- ation with interferon or chemotherapy. After two cycle of treatment, patients were evaluated for progression or response. Pearson Chi-square test and Logistic regression test were performed respectively as univariate and multivariate analyses of sorafenib response. Results The overall objective response rate was 29.4% (95% confi- dence interval [CI, 16.9% to 41.9%]), with 1 (2%) complete response (CR) and 14 (27.4%) partial responses(PR s). 29(56.8%) had stable disease (SD), and 7 (13.7%) had progression disease (PD). Significant independent predictive factors associated with good response in multivariate analysis were lung metastasis only(P =0. 021,HR=5.127). Conclusions Sorafenib is effective in metastatic renal cell carcinoma patients. Lung metastasis only was predictive factors in multivariate analysis for sorafenib response.
    【Subject words】carcinoma; renal cell; sorafenib/therapy; predictive factors

    索拉芬尼是多靶点的酪氨酸酶抑制剂,2005年美国FDA其用于转移性肾癌的治疗,NCCN也将其推荐为转移性肾癌的一线治疗之一,本文回顾了2006年2月至2008年2月我科转
    移性肾癌患者接受索拉芬尼治疗的相关情况,分析其疗效与临床特征等因素的相关性,以
    期其为临床选择用药及治疗方案提供参考依据。

    资 料 与 方 法

    1.病例选择标准:1) 患者年龄>18岁;2) 病理确诊的肾透明细胞癌,发生远处转移;3)有可评价的病灶;4)无严重的心、肺、肝和肾功能损害,骨髓造血系统正常;5) 无未控制的严重感染;6) 既往无恶性肿瘤病史;10) 预期生存期> 3个月。
    2. 一般资料:2006年2月至2008年2月入院接受索拉芬尼治疗的转移性肾癌患者51例,男性例36,女性15例,年龄31-78岁,其中≥60岁者28例,<60岁23例;ECOG评分>1分者为6例;一线治疗28例,二线治疗23例;单药治疗9例,联合化疗19例,联合干扰素治疗23例;单纯肺转移者19例,2个或以上器官转移者32例。
    3. 治疗方法:所有患者均口服索拉芬尼治疗,400mg Bid,单药治疗,或同期联合干扰素或全身化疗,干扰素的用法为300万单位每周5次,化疗方案为吉西他宾联合希罗达:吉西他滨 1.0g/m2 d1、8,希罗达 1.0g/m2 d1-14, 2周期后初步疗效评价,根据不良反应进行剂量调整,发生3级及3级以上的不良反应需考虑停药,直至症状缓解。
    4.疗效评价:疗效采用RECIST标准:完全缓解(CR),部分缓解(PR),病情稳定(SD),病情进展(PD),疗效需维持4周以上。
    5.统计学处理:采用SPSS11.5统计软件,疗效相关性采用χ2检验及Logistic 回归分析分别进行单因素及多因素分析。

    结 果

    1.客观疗效:全组患者完全缓解(CR)1例(2%),部分缓解(PR)14例(27.4%),疾病稳定(SD)29例(56.8%),疾病进展(PD)7例(13.7%),客观有效率(CR+PR)29.4%[95%CI为16.9%~41.9%],疾病控制(CR+PR+SD)率86.3%。
    2. 影响疗效的单因素分析:根据已经报道的肾癌预后因素及患者的临床特征,本研究选取了以下与疗效可能相关的因素作为分层因素进行单因素分析:年龄、性别、MSKCC评分危险分组、转移病灶数、确诊到转移的间歇期、一二线治疗以及合并治疗,其结果:仅确诊至转移间歇期(≥12个月)、单纯肺转移与客观有效率相关,且具有统计学意义(P 值分别为 0.048,0.032),MSKCC评分低危组患者客观有效率(34.8%)略高于中危组患者(29.2%),但无统计学意义(P>0.05)(表1)。
    3.疗效相关多因素分析:Logistic 回归分析结果显示单纯肺转移与客观有效相关,且具有统计学意义(P =0. 021,HR=5.127),是索拉芬尼治疗转移性肾癌客观有效的独立预测因素(表2)。

    讨 论

    肾癌约占成人恶性肿瘤的3%,泌尿系统肿瘤中仅次于膀胱癌,其主要的病理类型为透明细胞癌,约30%的患者在诊断时即发现远处转移,术后远处转移的发生率也高达30%~40%,加之转移性肾癌对放化疗等治疗不敏感,故其预后较差[1]。
    近十余年来,大剂量白细胞介素-2、干扰素是转移性肾癌的主要治疗,国内外临床的有效率约15%,但其不良反应重,限制了其应用[2-5]。靶向治疗为这些患者带来希望,索拉芬尼是近十年来首个被FDA批准上市用于肾癌的治疗,为多靶点酪氨酸激酶抑制剂,具有双重抗肿瘤作用[6]:一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长。其关键临床试验TARGETs试验[7],试验组客观有效率10%,临床获益率达84%,其PFS较对照组延长一倍[5],并且能明显改善生活质量,但影响索拉芬尼疗效的因素未见明确报道。
    本组回顾性分析了51例转移性肾癌接受索拉芬尼治疗的情况,其客观有效率为29.4%,较国外报道高,但与其国内的注册临床试验结果相一致。本研究同时进行了影响其疗效的多因素分析。
    根据既往文献报道:MSKCC评分、确诊至转移的间歇期、转移病灶数以及既往治疗等是转移性肾癌的主要预后因素[8-9],选取了以下与疗效可能相关的因素作为分层因素进行单因素分析:年龄、性别、MSKCC评分、转移病灶数、确诊到转移的间歇期、一二线治疗以及合并治疗,其结果:确诊至转移间歇期(≥12个月)患者较间歇期<12个月者给予索拉芬尼治疗的有效率高,达43.5%,且具有显著意义,另外单纯肺转移者有效率为47.4%,与客观有效率相关,具有统计学意义,而根据MSKCC评分,危险因素0个为低危组,1-2个为中危组,3个及以上为高危组,本回顾性研究,低危组患者给予索拉芬尼治疗的客观有效率(34.8%)略高于中危组患者(29.2%),但无统计学意义。针对单因素分析出具有显著意义的两因素进行了Logistic 回归分析,结果显示单纯肺转移与客观有效相关,且具有统计学意义,是索拉芬尼治疗转移性肾癌客观有效的独立预测因素,而与其他临床因素无明确关系,这也提示肾细胞癌单纯肺转移的预后可能要好于多脏器或其他脏器转移,将成为本研究进一步关心的内容。
    分子靶向药物是肿瘤治疗的进展之一,尤其是转移性肾细胞癌,近两年FDA先后批准了舒尼替尼(sunitinib)、替西罗莫司(CCI-779)等靶向药物,如何选择这些靶向药物,以及序贯应用将是肾癌治疗领域面临的问题。因此有必要了解影响这些药物疗效的临床因素,这样有助于针对性治疗。本研究回顾性研究发现单纯肺转移是转移性肾癌接受索拉芬尼治疗的独立预测因素,考虑到样本量,仍需大规模的临床试验进一步证实该发现,同时索拉芬尼作用靶点的基因突变,也可能将是影响疗效的一个因素,这需要进一步的研究来证实。

    参 考 文 献
    1. Cohen HT, McGovern FJ. Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2005 Dec 8; 353(23): 2477-90.
    2. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol. 1995 Mar; 13(3): 688-96.
    3. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2002;20(1):289-296.
    4. 盛锡楠 李峻岭 郭军 等. 重组人源化白细胞介素-2治疗转移性肾癌的临床研究.中华肿瘤杂
    志,2008,30(2):129-133.
    5. 斯璐, 廉红云, 盛锡楠等. rhIL-2治疗肾癌肺转移的Ⅲ期临床研究中期总结.肿瘤学杂志, 2008,14:
    366-369
    6. Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al.BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the Raf/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and
    angiogenesis. Cancer Res 2004;64:7099-109.
    7. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. TARGET Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007;356(2):125-134.
    8. Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH, et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2004;22:454-463.
    9. Cheol Kwak,Yong Hyun Park, Chang Wook Jeong et al. Characteristics of metastasis as a prognostic factor for immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma. Tumori, 2007;93: 68-74.